段函宇，劉子嘉，許廣艷，拉巴次仁

1西藏自治區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，拉薩 850000 2中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科，北京 100730

肺癌是全球范圍癌癥相關死亡的主要原因[1]，手術切除仍是非小細胞肺癌的主要治療方式。歐洲快速康復外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)學會2019年出版了肺部手術的ERAS管理指南，其降低術后并發(fā)癥、加速康復、改善預后的效果得到廣泛認可[2]。與傳統(tǒng)開胸術式相比，胸腔鏡手術(video-assisted thoracoscopic surgery，VATS)肺葉切除術有改善術后呼吸功能，減輕術后疼痛及縮短住院時長等優(yōu)勢，符合ERAS圍手術期管理理念。但與開胸一樣，VATS術后疼痛嚴重影響著患者預后和生活質(zhì)量。多模式鎮(zhèn)痛是ERAS管理的核心內(nèi)容，但目前尚無針對VATS 手術多模式鎮(zhèn)痛治療的共識[3]。本文總結(jié)了其相關進展，以期幫助麻醉醫(yī)生和外科醫(yī)生共同制定VATS手術的ERAS多模式鎮(zhèn)痛管理方案。

VATS肺葉切除術多模式鎮(zhèn)痛的重要性

良好的鎮(zhèn)痛被認為是手術成功和良好恢復的重要指標，甚至可以一定程度上決定患者滿意度[4]。鎮(zhèn)痛不足使患者無法下床活動、呼吸受限、睡眠不足，直接增加低氧血癥、高碳酸血癥風險，產(chǎn)生應激反應使心肌做功增加，心律失常和缺血的風險增加。下床和經(jīng)口進食時間延長，將不利于術后感染預防、血糖控制和深靜脈血栓的預防，可能延長住院時間，增加再入院率[5]。 VATS術后鎮(zhèn)痛不充分，患者咳嗽無效和分泌物清除不良還可能導致肺不張或肺炎，甚至繼發(fā)呼吸衰竭。此外，術后急性疼痛控制不佳也可能促進胸部手術后慢性疼痛的發(fā)生[6]。 VATS肺葉切除術ERAS管理提倡圍手術期多模式鎮(zhèn)痛方案，促進早期下地活動，降低肺部并發(fā)癥風險的同時，強調(diào)盡量避免或至少減少阿片類藥物需求并減少相關并發(fā)癥發(fā)生率，包括惡心嘔吐、腸梗阻、呼吸抑制、血糖控制不佳和術后譫妄等，促進患者生理和心理的盡快恢復。

VATS肺葉切除術的多模式鎮(zhèn)痛方式

區(qū)域麻醉是VATS肺葉切除術ERAS多模式鎮(zhèn)痛的重要組成部分。特別是近年來，隨著超聲技術的推廣，平面阻滯技術越來越多引起關注[7- 8]。

胸段硬膜外鎮(zhèn)痛胸段硬膜外鎮(zhèn)痛(thoracic epidural analgesia，TEA)曾是胸科手術后鎮(zhèn)痛的金標準技術，但應注意評估其存在低血壓、尿潴留、穿刺失敗、背痛、感染、血腫等風險[9]。對于VATS肺葉切除術，TEA僅適用于有較大可能轉(zhuǎn)為開胸手術的患者。

胸椎旁阻滯胸椎旁阻滯(thoracic paravertebral block，TPVB)提供位于椎旁間隙的軀體和交感神經(jīng)的單側(cè)阻滯，特別適用于單側(cè)胸部手術，可在超聲引導下進行也可在術畢前由外科醫(yī)生在VATS直視下進行。與TEA相比，TPVB有效地減少呼吸并發(fā)癥，降低了發(fā)生惡心、嘔吐、瘙癢、低血壓和尿潴留的風險，在急性疼痛、30 d死亡率、主要并發(fā)癥(心臟和呼吸系統(tǒng))或住院時間方面沒有差異[10]。氣胸是TPVB的主要風險之一，但在VATS手術中并不成為問題，因為大多數(shù)患者預期將放置胸腔引流管。TPVB已逐漸成為VATS手術ERAS管理的核心鎮(zhèn)痛技術[9]。

但是，TPVB在VATS手術的最佳用藥方案仍需規(guī)范，包括藥物種類、濃度、單點/多點、是否置管等。單點注射可選擇在T6水平，多點注射可選擇在T4～T8進行兩點、三點甚至更多點阻滯。在VATS手術似乎單點更為適合，可提高患者的滿意度，減少并發(fā)癥的可能[11]。單次注射或置管鎮(zhèn)痛尚無定論，取決于患者的基礎情況和手術創(chuàng)傷。TPVB單次注射在VATS手術后可提供長達24 h的鎮(zhèn)痛效果[12]。如置管持續(xù)給藥，常用方案包括：0.1%布比卡因 5～12 ml/h 或0.25% 布比卡因 0.1 ml/(kg·h)及0.2%羅哌卡因 4 ml/h[13]。但是，阻滯技術對超聲的使用及神經(jīng)解剖定位要求高，操作難度大，有操作失敗風險。

肋間神經(jīng)阻滯肋間神經(jīng)阻滯(intercostal nerve block，ICNB)在術后疼痛方面可能和TPVB一樣有效，當TPVB不能進行時推薦使用[14]。ICNB所需時間更少，成本效益更高，可以由外科醫(yī)生在手術結(jié)束時進行，并且可能與更少的并發(fā)癥相關[15]。但單根肋間神經(jīng)阻滯范圍小，多孔VATS手術往往需要阻滯多根肋間神經(jīng)，如T3～T7肋間神經(jīng)，不僅可緩解傷口和胸管部位的疼痛，也有助于減少與胸膜腔內(nèi)炎癥相關疼痛的產(chǎn)生[16]。單次ICNB在VATS術后16 h鎮(zhèn)痛有效，減少術后24 h阿片類藥物的消耗[13]。

前鋸肌平面阻滯前鋸肌平面阻滯(serratus anterior plane block，SAPB)是以胸肋間神經(jīng)的前外側(cè)分支為靶點，將20～40 ml的局麻藥注射到前鋸肌的淺層和深層的筋膜平面，分為淺SAPB和深SAPB，主要阻滯肋間神經(jīng)的外側(cè)皮支、肌支和胸背長神經(jīng)[8]，為VATS肺葉切除術提供有效的鎮(zhèn)痛[17- 18]。SAPB阻斷T2～T9脊神經(jīng)根支配的區(qū)域，同時保留交感神經(jīng)，有助于血流動力學穩(wěn)定。在TEA或TPVB失敗的補救性鎮(zhèn)痛中具有潛在應用價值[19]。一項隨機對照研究顯示，與多節(jié)段ICNB相比，單次SAPB鎮(zhèn)痛時間更長[20]。

胸神經(jīng)阻滯胸神經(jīng)阻滯(pectoral nerves block，PECSB)包括PECSB 1和PECSB 2。PECSB 1是指在胸大肌和胸小肌之間注射局麻藥，阻滯鎖骨肌筋膜和胸筋膜深層間的胸內(nèi)側(cè)和外側(cè)神經(jīng)。PECSB 1以胸肩峰動脈胸支為界，可為內(nèi)側(cè)入路和外側(cè)入路，在其內(nèi)側(cè)或外側(cè)注射10～20 ml或0.1～0.2 ml/kg局麻藥[21]。PECSB 2是指在外側(cè)入路PECSB 1的基礎上再于胸小肌和前鋸肌之間注射20～30 ml或0.2～0.3 ml/kg的局麻藥，以便進一步麻醉肋間臂神經(jīng)、胸長神經(jīng)和胸背神經(jīng)外側(cè)皮支[8，21]。

豎脊肌平面阻滯豎脊肌平面阻滯(erector spinae plane block，ESPB)是指將局麻藥注射到豎脊肌和橫突尖端之間的筋膜平面，可直接阻滯穿過此平面的脊神經(jīng)背支，也可隨著局麻藥向周圍間隙的擴散阻滯腹側(cè)支及其分支和外側(cè)皮支的后方分支。目前大多以T4或T5水平為目標較為合適。ESPB技術雖已取得了一定經(jīng)驗，但目前相關研究較少，尚未被推薦用于VATS手術[22- 23]。

VATS肺葉切除術的多模式鎮(zhèn)痛藥物

VATS肺葉切除術多模式鎮(zhèn)痛涉及到的全身應用藥物包括阿片類藥物、非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、對乙酰氨基酚、利多卡因、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl D-aspartate，NMDA)受體拮抗劑、α2腎上腺素能受體激動劑、鈣通道阻滯劑、糖皮質(zhì)激素、曲馬多等，作用于包括外周和中樞的不同痛覺感受器或疼痛傳導途徑。此外，脂質(zhì)體布比卡因等長效局麻藥近年來也逐漸應用于區(qū)域麻醉。

阿片類藥物全身性應用阿片類藥物，發(fā)生藥物相關不良反應的總體發(fā)生率為10%～20%。包括皮膚騷癢、惡心、腸梗阻、便秘、尿潴留、低血壓、呼吸抑制、困倦、幻覺等。雖然ERAS提倡減少阿片類藥物的使用，但無法完全避免。考慮到阿片類藥物藥代動力學和藥效動力學的個體差異，術后應用阿片類藥物鎮(zhèn)痛，推薦患者自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled analgesia，PCA)以減少相關不良反應[24]。

經(jīng)典的阿片類鎮(zhèn)痛物通過對阿片類藥物受體(μ受體)特異性激活來產(chǎn)生作用[25]。此外，也可通過阿片受體家族的其他成員如κ受體、δ受體和孤啡肽受體(NOP受體)來介導鎮(zhèn)痛作用[26- 28]。目前，可以同時與多種阿片類受體高親和力結(jié)合的新一代阿片類鎮(zhèn)痛藥物正在開發(fā)，旨在能夠達到更好的鎮(zhèn)痛效果和更少的不良反應[29]。鹽酸羥考酮為阿片μ和κ雙受體激動藥，對于內(nèi)臟痛、癌性痛或手術后疼痛的治療有顯著效果，呼吸抑制作用輕微。VATS手術微創(chuàng)，一旦患者恢復經(jīng)口進食后可考慮口服羥考酮[30]。新近的研究關注雙功能μ/NOP受體激動劑的開發(fā)，如丁丙諾啡類似物BU08028具有混合的μ/NOP受體激動劑活性，不抑制呼吸功能，對心血管系統(tǒng)影響小，且無依賴性，具有更好的安全性[31]。alvimopan是一種高選擇性外周μ阿片受體拮抗藥，競爭性與胃腸道μ阿片受體結(jié)合，但很少通過血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也被ERAS學會指南推薦使用，以減少胃腸道不良反應，減少相關的術后住院時間和費用增加風險[32]。

此外，圍手術期應用阿片類藥物可能對患者的長期預后產(chǎn)生不良影響。動物實驗證實，μ阿片受體活化會促進腫瘤細胞的生長。已有研究指出，阿片類藥物可影響肺癌患者復發(fā)率和生存時間[33]。

NSAIDsNSAIDs可抑制環(huán)氧合酶，阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素。推薦術后對于沒有禁忌證患者應用NSAIDs，尤其是選擇性環(huán)氧合酶- 2(cyclooxygenase- 2，COX- 2)抑制劑。NSAIDs的安全性是其目前臨床使用的主要顧慮，包括腎功能障礙、影響血小板聚集和心腦血管并發(fā)癥等。一項包括26項研究8835名患者的Meta分析指出，對于術前腎功能正?；颊?，NSAIDs藥物僅在術后早期帶來無臨床意義的短暫腎功能下降，對于這些患者不應因為對于腎功能損傷的擔憂不使用NSAIDs藥物[34]。但對于老年人，術前存在腎功能衰竭和低血容量患者應謹慎給藥。多項研究均證實，NSAIDs未導致術后出血的增加[35]。有報道部分選擇性COX- 2抑制劑因打破體內(nèi)環(huán)氧合酶平衡，具有隨著使用時間延長增加心血管疾病的風險，但短期使用風險未得到證實[4]。NSAIDs介導的炎癥反應減弱，可能會降低外科手術胸膜重建的有效性，但尚未得到證實。目前的證據(jù)支持術后使用常規(guī)劑量的NSAIDs，作為多模式鎮(zhèn)痛的有效組成部分，而非有需要才使用[2]。

對乙酰氨基酚乙酰氨基酚可減少術后阿片類藥物用量和惡心嘔吐風險[36]，應作為多模式聯(lián)合用藥的首選藥物。與NSAIDs聯(lián)合使用時，其鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單獨使用NSAIDs[37]。對乙酰氨基酚是VATS肺部術后疼痛控制的重要組成部分，可以靜脈用藥或口服，幾乎沒有禁忌證或不良反應，被認為對有腎功能衰竭風險的患者是安全的，但應注意藥物過量可能導致肝毒性。

靜脈利多卡因利多卡因靜脈應用的作用機制包括抑制神經(jīng)傳導，減輕外周神經(jīng)源性炎癥，抑制粒細胞和溶酶體活性，降低細胞因子活性以及抑制中樞神經(jīng)敏化等。一項包括68項試驗(開腹手術22例、腹腔鏡手術20例、其他各種外科手術26例)4525名隨機參與者的Meta分析結(jié)果顯示，尚無法確定靜脈利多卡因是否能夠改善術后早期鎮(zhèn)痛、促進胃腸功能恢復、減少惡心嘔吐和阿片類藥物用量，利多卡因與術后24 h后疼痛評分無臨床相關性[38]。利多卡因為Ib類抗心律失常藥，可輕度阻滯心肌細胞鈉通道，降低心肌自律性，預防室性心律失常。胸科手術術中操作毗鄰心包，在腫物較大、淋巴結(jié)較深時，可能刺激心臟引發(fā)室性或室上性心律失常；術后房顫的發(fā)生率高達8%～42%[39]。持續(xù)泵入利多卡因在VATS手術是否可減少阿片類用量和圍手術期心律失常，仍需進一步研究證實。雖然持續(xù)靜脈注射利多卡因已被部分ERAS管理指南建議[40]，但目前靜脈利多卡因的最佳劑量、使用時間和時長尚不確定，也未在胸外科ERAS指南中被推薦使用。

NMDA受體拮抗劑氯胺酮非競爭性拮抗NMDA受體，可以阻止中樞敏化和減輕阿片類藥物引起的痛覺過敏[41]。氯胺酮還具有抗抑郁作用[42]，也常將其作為多模式鎮(zhèn)痛的復合用藥，減少阿片類藥物的用量[2]。小劑量氯胺酮還可以抑制腫瘤壞死因子-α、白細胞介素- 6、白細胞介素- 8 等炎癥細胞因子的升高[43]。一項對胸部手術患者的雙盲研究顯示，氯胺酮減少了嗎啡的消耗，改善了術后早期的肺功能[44]。對于長期服用大劑量阿片類藥物的患者以及無法行區(qū)域阻滯患者，圍手術期應考慮使用氯胺酮[14，24]。新藥s-氯胺酮(Spravato)已在臨床用于難治性抑郁癥的治療，起效快速，具有強大的抗抑郁作用[45]，但在多模式鎮(zhèn)痛領域的應用尚需進一步研究。氯胺酮的不良反應包括幻覺、心動過速，高血壓、頭暈、視力模糊等。

α2腎上腺素能受體激動劑包括可樂定、右美托咪定，作用于腦和脊髓α2受體，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、減少阿片類藥物、抗焦慮的作用。VATS術后，聯(lián)合右美托咪定和羥考酮的患者自控鎮(zhèn)痛泵減少術后嗎啡用量，提高患者的舒適度，減少術后惡心嘔吐的發(fā)生[46]。主要不良反應為低血壓、心動過緩。

鈣通道阻滯劑包括加巴噴丁和普瑞巴林。鑒于加巴噴丁在治療神經(jīng)病理性疼痛方面的作用機制和有效性，已有一些對其預防手術后慢性疼痛有效性的研究。雖然加巴噴丁似乎減少了接受各種手術的患者術后早期的疼痛評分和阿片類藥物的使用，但沒有證據(jù)表明它可以減少胸部手術后的急性或慢性疼痛[47]。因此，根據(jù)目前的證據(jù)，尚不推薦圍手術期加用加巴噴丁。注意不良反應包括頭暈、鎮(zhèn)靜、外周水腫、視力障礙，老年患者應謹慎用藥并減量。

糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素(如地塞米松、甲基強的松龍)具有鎮(zhèn)痛、預防惡心嘔吐、解熱抗炎、減輕神經(jīng)水腫等多種作用。在一般外科手術中，地塞米松(單一劑量，10～40 mg)具有劑量依賴的減少阿片類藥物作用，特別是在減少動態(tài)運動疼痛評分方面特別有效[48]。最近在VATS手術中的一項試驗表明，術前大劑量甲基強的松龍可以減少術后疼痛、惡心和疲勞，而不會增加并發(fā)癥的風險[49]。使用糖皮質(zhì)激素的風險包括血糖升高、消化道刺激、影響傷口愈合、糖穩(wěn)態(tài)受損和鈉潴留，平衡這些風險和其他風險的最佳劑量尚未確定。

曲馬多通過多種機制發(fā)揮作用，包括作用于阿片類受體，以及抑制神經(jīng)元突觸對去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取。一般阿片類藥物停用后可考慮使用，不良反應包括癲癇發(fā)作、與5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑合用可能發(fā)生5-羥色胺綜合征。

脂質(zhì)體布比卡因常用的傳統(tǒng)局麻藥因其作用持續(xù)時間較短限制了鎮(zhèn)痛效果。脂質(zhì)體布比卡因是布比卡因的一種多囊緩釋形式，浸潤后可持續(xù)長達72～96 h[50- 52]。一項回顧性研究顯示，用0.25%脂質(zhì)布比卡因行SAPB和ICNB的單孔VATS肺葉切除術患者相較傳統(tǒng)的多切口患者，其術后鎮(zhèn)痛效果較好，且減少麻醉性鎮(zhèn)痛藥用量[50]。使用脂質(zhì)體布比卡因行單次多平面肋間區(qū)域阻滯可提供長達96 h鎮(zhèn)痛，其不僅適用于開胸手術患者，也適用于VATS手術患者[51]。但是脂質(zhì)布比卡因存在過敏的風險，一定程度限制了其臨床使用，此外，使用中應注意避免與抗菌劑接觸，這可能導致脂質(zhì)體解體，血漿中突然釋放大量布比卡因而中毒[52]。

VATS肺葉切除術多模式鎮(zhèn)痛的應用與挑戰(zhàn)

目前尚無明確的VATS手術的圍手術期鎮(zhèn)痛方案。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，將VATS肺葉切除術的ERAS多模式鎮(zhèn)痛方案總結(jié)見圖1。麻醉計劃中應包括區(qū)域阻滯方案，TPVB為首選。除非有禁忌，否則應按時給所有患者服用對乙酰氨基酚和非甾體抗炎藥。地塞米松可用于預防術后惡心嘔吐和減輕疼痛。對長期服用阿片類藥物的慢性疼痛患者應考慮使用氯胺酮。應以患者安全為核心，根據(jù)手術創(chuàng)傷大小、機體情況(有無阿片類耐受、精神疾病、高齡、病態(tài)肥胖等)、麻醉醫(yī)生技術水平等，充分分析鎮(zhèn)痛技術的安全性、可行性與術后鎮(zhèn)痛的效果，選擇最佳的鎮(zhèn)痛方式及藥物[53]。此外，選擇藥物時需要考慮到輔助鎮(zhèn)痛藥物與阿片類藥物的協(xié)同作用、藥物不良反應等多個方面。

ICNB：肋間神經(jīng)阻滯；NSAIDs：非甾體類抗炎藥；PCA：患者自控鎮(zhèn)痛；SAPB：前鋸肌平面阻滯；TEA：胸段硬膜外鎮(zhèn)痛；TPVB：胸椎旁阻滯；VATS：胸腔鏡手術；ERAS：快速康復外科

VATS肺葉切除術的多模式鎮(zhèn)痛也存在以下爭議和尚需完善的方面：(1)靜脈利多卡因、α2腎上腺素能受體激動劑、加巴噴丁目前尚不推薦作為常規(guī)鎮(zhèn)痛輔助藥物。這些方法相對于傳統(tǒng)的基礎鎮(zhèn)痛技術(包括區(qū)域麻醉、對乙酰氨基酚、NSAIDs)的有效性和可能的不良反應目前還不十分清楚。尚無證據(jù)證實，無阿片藥物技術優(yōu)于以阿片類藥物為主的麻醉技術。(2)肺部手術術后慢性疼痛尚未引起足夠重視。一項回顧包括開胸慢性術后疼痛的Meta分析證明了適量的加巴噴丁類藥物、抗抑郁藥、局部麻醉和區(qū)域阻滯麻醉，都有可能減輕急性和慢性疼痛的嚴重程度[54]。但急性疼痛管理對于手術慢性疼痛病理生理的影響機制尚未完全明了，需要開展長期的隨機對照研究。(3)臨床可行性和推廣性需要引起重視。有調(diào)查指出盡管區(qū)域麻醉技術被認為是優(yōu)化麻醉方案的基礎，但臨床應用較低；阿片類藥物的應用雖然有其明顯的局限性，卻是最主要的麻醉方案[55]。應該注意考慮到實際的臨床可行性。(4)重視患者教育也很重要，因為知識全面、配合更佳的患者可能會經(jīng)歷更少的痛苦。這些可能成為今后VATS手術ERAS多模式鎮(zhèn)痛更新和發(fā)展的方向。

綜上，ERAS提倡根據(jù)患者個體情況及手術創(chuàng)傷，實現(xiàn)VATS肺葉切術圍手術期多模式多元化鎮(zhèn)痛，聯(lián)合應用不同作用機制的鎮(zhèn)痛藥物或者方法，協(xié)同作用，減少阿片類藥物的使用，降低鎮(zhèn)痛相關不良反應的發(fā)生。麻醉醫(yī)生應在圍手術期多模式鎮(zhèn)痛管理中發(fā)揮重要作用，更新知識，重視臨床實踐與應用，立足改善患者術后預后，重視多學科的發(fā)展，不斷提升麻醉品質(zhì)。