霍佳慧,王小云,龔鐳,胡臻,顧馨

胃腸道濾泡性淋巴瘤(gastrointestinal follicular lymphoma, GI-FL)發(fā)病率較低，占胃腸道非霍奇金淋巴瘤的1%～3.6%[1]。腸道濾泡性淋巴瘤在我國報道較少，長期隨訪數(shù)據(jù)較少。本院收治2例腸道病變患者經(jīng)反復(fù)內(nèi)鏡下組織鉗活檢獲取病理組織，無法確診，通過水下內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(underwater endoscopic mucosal resection，UEMR)取得大塊病變組織，確診為腸道濾泡性淋巴瘤，現(xiàn)詳述其診斷、治療及隨訪過程。

1 病例資料

1.1 病例一

患者，男，42歲。2019年3月體檢發(fā)現(xiàn)十二指腸降部黏膜粗糙，病灶大小約2.0 cm×3.0 cm，活檢標本病理示黏膜慢性炎伴淋巴組織增生。胸腹盆平掃及增強CT、小腸CT、結(jié)腸鏡檢查均未見明顯異常。膠囊內(nèi)鏡示十二指腸降部見一片狀黏膜粗糙，空腸多發(fā)灶性淋巴管擴張。2019年4月患者復(fù)查胃鏡，并行十二指腸降部病變內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)大塊黏膜活檢(圖1A-C)，術(shù)中出現(xiàn)標本丟失，進入小腸無法回收，重新予大塊活檢，病理示固有膜內(nèi)見大量淋巴細胞浸潤，細胞較小而一致，可見濾泡形成。免疫標記結(jié)果示：CKpan(-)、CD20(+)(圖1D)、CD3(濾泡間散+)、CD79α(+)、CD43(濾泡間散+)、CD5(濾泡間散+)、CD10(濾泡+)、CD35(濾泡樹突網(wǎng)+)、CD23(濾泡+)、Bcl-6(濾泡+)、Bcl-2(+)、CyclinD1(-)、MUM1(-)、Ki-67(濾泡內(nèi)30%+，濾泡間區(qū)5%+)，病理診斷考慮濾泡性淋巴瘤(1級，低級別)。2019年12月患者復(fù)查胃鏡，十二指腸降部可見片狀黏膜粗糙，病灶較前增大(圖1E)，經(jīng)血液科醫(yī)師會診后，建議再次行病理評估，故行UEMR大塊活檢(圖1F、G)，病理示黏膜內(nèi)異常淋巴細胞增生(圖1H)，呈結(jié)節(jié)狀及散在分布，結(jié)節(jié)內(nèi)以中心細胞為主，中心母細胞<15個/高倍鏡視野(high-power field，HPF)，考慮濾泡性淋巴瘤，免疫標記結(jié)果示：CD20(+)、CD3(散在+)、CD79α(+)、CD43(散在+)、CD10(+)、CD35(散在+)、CD23(+)、Bcl-6(+)、Bcl-2(+)(圖1I)、CyclinD1(-)、MUM1(-)、Ki-67(熱點區(qū)域30%+)，患者PET-CT及骨髓穿刺活檢結(jié)果未見明顯異常。根據(jù)Ann Arbor分期，診斷考慮十二指腸濾泡性淋巴瘤(Ⅰ期，低級別)，采取觀察等待的治療方式，隨訪9個月。

1.2 病例二

患者，女，57歲。既往因直腸癌行直腸前切除術(shù)，有結(jié)腸息肉病史。患者2016年1月行腸鏡檢查時發(fā)現(xiàn)回腸末端黏膜充血，活檢病理提示黏膜慢性炎伴淋巴組織增生。2017年2月復(fù)查腸鏡末端回腸多發(fā)黏膜小隆起(圖2A)，病理提示淋巴組織增生。小腸CT提示右下腹回腸可見局限性腸腔輕度狹窄，周圍可見小淋巴結(jié)。2018年5月患者胸腹盆增強CT提示腹腔多發(fā)淋巴結(jié)輕度腫大，腸鏡示回盲瓣見顆粒樣增生(圖2B)，病理診斷考慮末端回腸、回盲瓣淋巴組織高度增生伴不典型增生，免疫組化結(jié)果：CD20(+)、CD79α(部分+)、CD3(部分+)、CD43(部分+)、CD45RO(部分+)、Kappa(部分+)、Lambda(小灶性+)?；颊叱鲈汉笾翉?fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行病理示淺表黏膜內(nèi)見淋巴組織增生伴非典型增生，免疫組化結(jié)果示淋巴細胞大部分CD20(+)、Bcl-6(+)、Bcl-2(+)、少量CD3(+)、cyclin D1(欠滿意)、Ki-67+(約30%)；漿細胞：Kappa部分+、lambda部分+(κ+者略多于λ+者)；上皮細胞：AE1/AE3+，建議重復(fù)活檢進一步診斷。2018年12月行UEMR大塊活檢，末端回腸可見及回盲瓣可見多發(fā)黏膜隆起，大小約0.6～0.8 cm。并予完善骨髓穿刺術(shù)，組織病理示回盲部黏膜活檢處淋巴濾增生(圖2C)，套區(qū)萎縮或消失，濾泡內(nèi)細胞形態(tài)趨于一致，以中心細胞為主，中心母細胞<15個HPF，免疫組化：CD20(+)(圖2D)、CD79α(+)、CD3(-)、CD5(-)、CD23(+)、CyclinD1(-)、CD10(+)、Bcl-2(+)、CD43(-)、CD45RO(-)、Ki-67+(20%～30%)。骨髓穿刺結(jié)果示濾泡性淋巴瘤，流式細胞學(xué)檢查提示CD19、CD20、CD79b、FMC7、CD23、CD22、CD81、sIgM、sIgD、cKappa表達陽性，CD103、CD11c、CD5、CD43、CD38、CD138、CD25、cLambda、CD200表達陰性。根據(jù)Ann Arbor分期，診斷考慮末端回腸濾泡性淋巴瘤(Ⅳ期，低級別)，采取觀察等待的治療方式，共隨訪35個月。

圖2 病例二內(nèi)鏡及病理圖像 A：腸鏡檢查可見末端回腸多發(fā)黏膜小隆起；B：隨訪腸鏡提示回盲瓣見顆粒樣增生；C：UEMR活檢病理，HE×100；D：UEMR活檢標本免疫組化示CD20+，×40

2 討論

GI-FL大多無明顯特殊臨床表現(xiàn)，GL-FL好發(fā)于十二指腸、末端回腸、空腸等部位，以十二指腸降部較為多見。在一項日本的多中心回顧性研究中，125名患者中病變累及十二指腸部位有89%，其中十二指腸降部占81%，22%的患者病變累及回腸部，2%累及結(jié)腸[2]。GI-FL的內(nèi)鏡下表現(xiàn)包括散在的1～2 mm白色小結(jié)節(jié)、多發(fā)的腫塊和隆起型息肉，也有較為少見的表現(xiàn)為環(huán)狀潰瘍[3]。免疫組化結(jié)果表現(xiàn)為B淋巴細胞的表面標志如CD19、CD20、CD22、CD79a等表達陽性，CD3、CD5、cyclin D1等表達陰性。FL免疫組化CD10及Bcl-2陽性可用于與淋巴樣增生、MALT淋巴瘤、套細胞淋巴瘤鑒別[4]。

在臨床實踐中，病例二經(jīng)長期內(nèi)鏡隨訪，多次行組織鉗活檢，但因活檢組織較少，免疫組化結(jié)果欠滿意，而FL的確診主要依靠病理。獲取標本的量對病理醫(yī)師的診斷至關(guān)重要。既往研究表明，在部分胃腸道疾病中EMR大塊活檢標本較普通內(nèi)鏡活檢標本的確診率更高[5-7]。通過EMR、ESD大塊活檢的組織標本則能進一步提供病變浸潤深度、切緣狀態(tài)、有無脈管侵犯等信息，能進一步協(xié)助診治。由于此病變好發(fā)于十二指腸降部及末端回腸，其腸壁較薄，ESD大塊活檢技術(shù)可以獲取大塊組織，但是手術(shù)風險較大，對操作者的要求高，易發(fā)生穿孔、延遲出血。病例一病變位于十二指腸降部，進行黏膜下注射時傾向于沿褶皺方向擴散，較難產(chǎn)生良好的抬舉效果，十二指腸腸壁較薄，在切開時易導(dǎo)致穿孔[8]。在第一次獲取病例一病理組織時采用了ESD技術(shù)，術(shù)后無明顯并發(fā)癥，但術(shù)中標本由于降部重力及腸道推進式蠕動進入十二指腸遠端，而未能回收標本。UEMR由Binmoeller發(fā)明并證實其可行性，不采用充氣的方式，而是通過注水形成天然安全的水墊，消除重力影響，使黏膜和黏膜下層漂浮相較于固有肌層分離。Binmoeller對12例十二指腸非壺腹部側(cè)向發(fā)育型腺瘤進行UEMR治療，25%(3/12)患者出現(xiàn)延遲出血，未發(fā)生穿孔[9]。應(yīng)用UEMR切除結(jié)腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤的研究中，UEMR組(36例)未出現(xiàn)出血、穿孔等不良事件，傳統(tǒng)EMR組中4.5%(2/44)的患者發(fā)生出血事件[10]。在一項135例結(jié)腸息肉的研究中，UEMR較EMR的完整切除率更高，隨訪后復(fù)發(fā)率較低[11]。UEMR技術(shù)由于水的預(yù)填充，病灶在黏膜下層的脂肪組織襯墊下，容易漂浮起來，在單位圈套內(nèi)獲得更多活檢標本，且相對于空氣填充，腸壁被動性變薄的風險降低，標本漂浮在水中，使標本易于回收，應(yīng)用在腸道濾泡性淋巴瘤的活檢中更為安全有效。

FL是一種惰性淋巴瘤，預(yù)后相對良好，結(jié)合美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)布的B細胞淋巴瘤指南[12]、2019年中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)淋巴瘤診療指南[13]，對于Ⅰ～Ⅱ期FL，放射治療為標準治療，單用抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗或聯(lián)合環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松CHOP化療也較為常用。Ⅲ～Ⅳ期FL由于病變進展緩慢，可采用觀察等待的方式，若有治療指針如終末器官功能受損、病情快速進展、繼發(fā)血細胞減少癥等也可進行局部放療、化療等治療方式。部分十二指腸淋巴瘤患者可自愈。采取手術(shù)治療的患者較少，合并腸穿孔或腸梗阻時多會選擇手術(shù)治療，手術(shù)治療后仍有復(fù)發(fā)風險，需要注意手術(shù)范圍的選擇及淋巴結(jié)的清掃[14]。由于GI-FL發(fā)病率低，缺少大樣本的綜合性研究，對于無癥狀的晚期低級別非霍奇金淋巴瘤患者，觀察等待的方式是合適的[15]。另一項研究表明觀察等待組與使用利昔單抗聯(lián)合化療并維持治療組，兩組無進展生存率無明顯差異[16]。本文中2例患者均采用了觀察等待的方式，分別隨訪9個月、35個月。病例一為Ⅰ期患者，根據(jù)指南建議放療、化療或免疫治療的方式，考慮等待觀察組與化療維持組無進展生存率無明顯差異，患者選擇觀察等待的治療方式，并密切隨訪胃鏡及病理檢查。病例二為Ⅳ期低級別患者，目前無明顯癥狀，根據(jù)NCCN及CSCO指南，患者選擇繼續(xù)觀察等待。

綜上所述，胃腸道是結(jié)外淋巴瘤的好發(fā)部位，最終確診及后續(xù)治療需要大塊活檢標本明確病理。十二指腸及回腸均為好發(fā)部位，但此處腸壁較薄，無論EMR或ESD均有遲發(fā)性穿孔的風險，而UEMR可避免上述缺點，在較為安全的前提下取得大塊病變組織。本文報道了2例腸道濾泡性淋巴瘤，內(nèi)鏡表現(xiàn)、疾病分期、疾病進展各不相同，均采取UEMR獲得大塊活檢標本。目前GI-FL的診治尚不規(guī)范，需要更多及更長時間的隨機對照試驗證明最佳治療方法，對于臨床醫(yī)師，尤其是消化科醫(yī)師，應(yīng)當提高對GI-FL的認識，避免漏診、誤診、過度治療，增強多學(xué)科合作意識，制定個體化的治療及隨訪方案。