盧義晨

隨著現(xiàn)代人生活壓力的增加、生活習(xí)慣的改變、不良生存環(huán)境的影響,使得各類惡性腫瘤的發(fā)生率呈現(xiàn)出日益升高的趨勢(shì)［1］,對(duì)惡性腫瘤的有效治療也成為研究的重點(diǎn)。而免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用則是當(dāng)今癌癥治療的革命性突破［2］。在安全性方面,PD-1 抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率低于細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)抑制劑［3］。本文選取2019 年1 月～2021 年12 月本院收治的80例惡性腫瘤患者作為研究對(duì)象,旨在分析免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1 的免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況,并探索其治療方法、預(yù)后效果等?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年1 月～2021 年6 月本院80例惡性腫瘤患者的臨床資料,其中男51例、女29例；年齡18～80 歲,平均年齡(51.5±15.2)歲；癌癥種類：肺癌37例,肝癌16例,其他27例；平均治療次數(shù)(2.27±0.55)次。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者惡性腫瘤已發(fā)展至晚期；患者精神意識(shí)狀態(tài)清晰,自愿參與本次實(shí)驗(yàn)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計(jì)生存期≤3 個(gè)月的患者；存在免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)使用禁忌的患者。所有患者及家屬均對(duì)相關(guān)藥物使用風(fēng)險(xiǎn)、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)知情。

1.2 方法 所有患者均接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1治療,藥物包括特瑞普利單抗注射液、納武利尤單抗注射液,給藥劑量均為3 mg/kg,給藥時(shí)間間隔為每2 周1 次；信迪利單抗注射液、帕博利珠單抗注射液的給藥劑量為2 mg/kg 或200 mg 固定劑量,給藥時(shí)間間隔均為每3 周1 次；注射用卡瑞利珠單抗的給藥劑量及給藥時(shí)間間隔可視情況選擇3 mg/kg,每3 周1 次,或者200 mg,每2 周1 次?；颊叩闹委熈恳话銥橥扑]劑量,治療時(shí)間可根據(jù)實(shí)際情況確定。

1.3 觀察指標(biāo) 分析不良反應(yīng)發(fā)生情況,參照美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)確定患者的不良反應(yīng)類型、不良反應(yīng)分級(jí)、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間及處理方法、預(yù)后效果。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)發(fā)生情況分析 80例患者中,PD-1 治療期間發(fā)生不良反應(yīng)32例,不良反應(yīng)發(fā)生率為40.00%；其中1、2 級(jí)不良反應(yīng)29例,占比為36.25%,3、4 級(jí)不良反應(yīng)3例,占比為3.75%。3、4 級(jí)不良反應(yīng)以胃腸道不良反應(yīng)和皮膚癥狀為主,4例患者同時(shí)合并兩種及以上不良反應(yīng)。見表1。

表1 80例患者不良反應(yīng)發(fā)生情況分析［n(%)］

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、處理方法及預(yù)后效果分析合并輸液不良反應(yīng)的患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭暈、氣促、關(guān)節(jié)或肌肉疼痛等,發(fā)生在治療過(guò)程中,輸注停止或者輸注速度減緩后,癥狀可自行緩解；合并胃腸道不良反應(yīng)的患者多在當(dāng)次治療中出現(xiàn)相關(guān)癥狀,以結(jié)腸炎為主,2例3、4 級(jí)不良反應(yīng)的患者經(jīng)激素治療15 d 后痊愈；合并內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者多在治療后出現(xiàn)血糖異常升高(治療后1 周內(nèi))或者甲狀腺功能異常(治療后1 個(gè)月內(nèi))的情況,但多數(shù)患者屬于一過(guò)性癥狀,無(wú)需處理即可自行緩解,對(duì)于多次輸注均出現(xiàn)相關(guān)癥狀的患者,需要給予對(duì)癥治療藥物；合并皮膚癥狀的患者多發(fā)生在治療當(dāng)天,1、2 級(jí)不良反應(yīng)的患者皮膚癥狀持續(xù)1～3 d 后自行緩解,而3 級(jí)不良反應(yīng)的患者則需在3 周后癥狀可緩解；合并腎毒性的患者發(fā)生在治療后1 個(gè)月內(nèi),存在持續(xù)性肌酐輕度升高的情況,未經(jīng)特殊治療自行緩解；合并心臟系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者發(fā)生于治療后2 個(gè)月內(nèi),存在明顯氣促癥狀,經(jīng)激素治療后緩解；合并肺毒性的2例患者均在用藥后10 周內(nèi)發(fā)生,且均給予抗感染藥物及激素治療,1例患者治療后緩解,另1例患者則因肺炎致多器官衰竭致死。

3 討論

隨著醫(yī)學(xué)界關(guān)于腫瘤免疫學(xué)及逃避機(jī)制相關(guān)研究的不斷深入,在腫瘤的治療中免疫療法成為熱點(diǎn)方向［4］。其中,在機(jī)體的免疫系統(tǒng)平衡中免疫檢查點(diǎn)可以發(fā)揮抑制過(guò)度免疫反應(yīng),防止損傷宿主細(xì)胞的作用,在這種機(jī)制下腫瘤能夠逃避機(jī)體相關(guān)免疫監(jiān)控,對(duì)患者造成嚴(yán)重危害［5-8］。而免疫檢查點(diǎn)抑制劑則有促進(jìn)免疫系統(tǒng)激活、加強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和破壞等功能,進(jìn)而發(fā)揮改善惡性腫瘤患者預(yù)后的作用,其針對(duì)的主要是PD-1、程序性死亡配體-1/2(PD-L1/2)和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞抗原-4 的抗體［9］,通過(guò)阻斷上述物質(zhì)發(fā)揮促進(jìn)T 細(xì)胞活化的效果,并對(duì)腫瘤細(xì)胞達(dá)到免疫殺傷的作用［10］。雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)給廣大惡性腫瘤患者帶來(lái)了諸多好處,改善了患者的生存質(zhì)量,延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間,但是其在激活自身免疫系統(tǒng)的同時(shí)也會(huì)使得部分正常細(xì)胞受到免疫系統(tǒng)攻擊,并出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)［11］,涉及的系統(tǒng)除了常見的皮膚、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)外,神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、腎臟、骨骼肌肉也會(huì)受到影響,而對(duì)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的治療也成為臨床應(yīng)用中面臨的一大難題。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)可以發(fā)生在任何組織結(jié)構(gòu)中,具有分布廣泛、發(fā)生率高的特點(diǎn),本文研究結(jié)果中,輸液不良反應(yīng)發(fā)生率最高,為11.25%,這類不良反應(yīng)一般發(fā)生在治療過(guò)程中,持續(xù)時(shí)間短,只要停藥或者降低輸注速度即可緩解。其次是胃腸道不良反應(yīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)、皮膚癥狀。其中,僅有的3例3、4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生在胃腸道和皮膚上。臨床上對(duì)于PD-1 免疫相關(guān)不良反應(yīng)的處理是根據(jù)不良反應(yīng)的分級(jí)判斷的,一般1、2 級(jí)不良反應(yīng)可在監(jiān)測(cè)下繼續(xù)使用或暫停癥狀緩解后繼續(xù)使用,這類患者癥狀通常較輕,多數(shù)可不經(jīng)特殊處理自行緩解,少數(shù)患者經(jīng)對(duì)癥治療或者口服糖皮質(zhì)激素治療后也可緩解［12］；而3、4 級(jí)不良反應(yīng)則需給予大劑量皮質(zhì)激素治療或者永久停用。但需注意的是,心臟系統(tǒng)不良反應(yīng)、肺毒性反應(yīng)的患者本身有較高的致死率,即使按照相關(guān)規(guī)定進(jìn)行處理后仍然可能對(duì)患者有較大的危害,本文1例肺毒性患者治療后仍因肺炎致多器官衰竭致死,這需要引起臨床重視。目前,臨床上關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑免疫相關(guān)不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)判斷、早期癥狀識(shí)別與準(zhǔn)確判斷、治療藥物的選擇、激素治療無(wú)效后的治療方法等方面的研究尚存在諸多問(wèn)題,對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)影響因素研究也較欠缺,需要經(jīng)過(guò)更加深入的探索和研究。

總之,在惡性腫瘤治療中采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1 具有良好的安全性,雖然不良反應(yīng)發(fā)生率較高,但是總體程度較輕,且經(jīng)相關(guān)治療后可以獲得良好的預(yù)后,對(duì)患者的影響小,值得臨床推廣應(yīng)用。