俞 霄

紹興市第七人民醫(yī)院檢驗科，312000 浙江 紹興

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是嚴(yán)重危害人類健康的心血管疾病，目前是冠心病的主要死亡原因[1]。治療急性STEMI首選的再灌注方式為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)，療效顯著且相對安全[2]。但是，仍有20%左右的急性STEMI患者在支架植入后，觀察不到足夠的心肌再灌注，這種現(xiàn)象稱為無復(fù)流，直接與心肌梗死不良預(yù)后相關(guān)[3-4]。已有研究表明急性STEMI患者PCI術(shù)后無復(fù)流的風(fēng)險因素較多，如血小板/淋巴細(xì)胞比率(platelet to lymphocyte ratio，PLR)、平均血小板體積/淋巴細(xì)胞比率(mean platelet volume to lymphocyte ratio，MPVLR)等均與急性STEMI患者PCI術(shù)后無復(fù)流相關(guān)[5-7]。然而對風(fēng)險因素進(jìn)行重要性排序，深度研究急性STEMI患者PCI術(shù)后無復(fù)流風(fēng)險因素的研究不多。隨機(jī)森林算法能有效分析非線性、共線性和具有交互作用數(shù)據(jù)，作為機(jī)器學(xué)習(xí)的經(jīng)典算法之一，在疾病風(fēng)險預(yù)測和診斷方面具有較高的準(zhǔn)確性，目前在分子及基因水平等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[8-9]。因此，本研究通過回顧性分析某院收住的行直接PCI術(shù)的急性STEMI患者的臨床資料，應(yīng)用隨機(jī)森林算法和多因素logistic 回歸分析相結(jié)合的方法進(jìn)一步探討急性STEMI患者PCI術(shù)后無復(fù)流風(fēng)險因素，為行PCI術(shù)的急性STEMI患者的病情評估、早期預(yù)防提供進(jìn)一步依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析2013年1 月至2019年6月期間某院行直接PCI術(shù)的急性STEMI患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年滿18周歲；(2)診斷和治療符合《ST段抬高型急性心肌梗死院前溶栓治療中國專家共識》[10]；(3)初次診斷STEMI，PCI術(shù)在發(fā)病12 h內(nèi)進(jìn)行。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已經(jīng)行靜脈溶栓；(2)合并感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等；(3)1個月內(nèi)有輸血史；(4)臨床資料不完整者。

1.2 研究方法

收集患者入院時的一般臨床資料，包括性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、吸煙史、高血壓及糖尿病史、術(shù)前服藥史；行PCI術(shù)前各項相關(guān)血液指標(biāo)，包括血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、血脂等指標(biāo)以及PCI術(shù)中情況等。

1.3 隨機(jī)森林算法

隨機(jī)森林是利用bootstrap 重采樣方法從原始樣本中抽取多個樣本，并為每個樣本生成獨立的決策樹的一種集成算法。每個決策樹中隨機(jī)選取63.2%的數(shù)據(jù)用于建模，而其余36.8%的數(shù)據(jù)，即袋外數(shù)據(jù)(out-of-bag，OOB)用于模型驗證。隨機(jī)森林在保持其他變量不變的情況下，隨機(jī)置換變量的觀測值后，通過比較袋外誤差(OOB error)得到變量的重要性。然后，通過OOB error的增加量和基于分裂時基尼系數(shù)(Gini coefficient)的減少量來評估每個變量的重要性。OOB error的增加量是由兩次袋外誤差的差異平均值決定的?；嵯禂?shù)衡量的是森林中所有樹木上每個變量的雜質(zhì)。每次使用變量組合在新的訓(xùn)練數(shù)據(jù)上使樹生長到最大深度。在每個節(jié)點上，只搜索選定的特性以獲得最佳分割?；嵯禂?shù)越大，節(jié)點純度越高，表示變量越重要。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

收集行直接PCI術(shù)的急性STEMI患者，共有352例符合納入標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)PCI術(shù)中冠狀動脈有無復(fù)流，分為無復(fù)流組63例，有復(fù)流組289例。兩組患者性別、吸煙比例、糖尿病比例、白細(xì)胞計數(shù)(white blood cell，WBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板計數(shù)(platelet，PLT)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、術(shù)前或術(shù)中使用藥物、病變血管數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；無復(fù)流組淋巴細(xì)胞計數(shù)(lymphocyte，LYM)低于有復(fù)流組(P<0.05)；無復(fù)流組年齡、BMI、高血壓比例、平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)、PLR、MPVLR、CRP、甘油三酯(triglyceride，TG)、發(fā)病到球囊擴(kuò)張時間(pain-to-balloon time，PBT)、病變長度、置入支架數(shù)高于有復(fù)流組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者的各項資料比較

2.2 隨機(jī)森林特征變量選取

將單因素分析P<0.2的變量進(jìn)行變量賦值后納入隨機(jī)森林模型，變量賦值見表2。將數(shù)據(jù)按照7∶3的比例隨機(jī)分成訓(xùn)練集和測試集，隨機(jī)種子數(shù)設(shè)為123，利用Boruta函數(shù)進(jìn)行特征選取，Boruta函數(shù)運行100次拒絕或接受選擇變量，綠線表示接受的變量，紅線表示拒絕的變量(圖1A)。結(jié)果顯示，各變量重要性由高到低依次是: MPVLR、病變長度(lesion)、高血壓(HTN)、PBT、LYM、PLR、MPV、替羅非班(tirofiban)、BMI、吸煙(smoke)、年齡(age)、糖尿病(DM)、置入支架數(shù)(tents)、病變血管數(shù)(vessels)、HDL、TG、CRP、PLT。綠色方框的變量(MPVLR、lesion、HTN、PBT、LYM)表示隨機(jī)森林證實的重要變量，黃色方框的變量(PLR、MPV)表示可能重要的變量；紅色方框的變量(tirofiban、BMI、smoke、age、DM、tents、vessels、HDL、TG、CRP、PLT)表示不重要的變量(圖1B)。

表2 變量分組及賦值表

圖1 隨機(jī)森林特征變量選取

2.3 隨機(jī)森林模型構(gòu)建及評估

將數(shù)據(jù)按照7∶3的比例隨機(jī)分成訓(xùn)練集和測試集，構(gòu)建隨機(jī)森林模型，基于訓(xùn)練集的數(shù)據(jù)將各個變量代入算法進(jìn)行建模，然后在測試集中驗證，使用C-index進(jìn)行評估。訓(xùn)練集C-index為0.980，95%CI(0.954, 0.994)；測試集C-index為0.840，95%CI(0.753, 0.906)。模型預(yù)測效力尚可。隨機(jī)森林模型錯誤率評估，trees選擇300以后， Error基本穩(wěn)定(圖2A)；調(diào)試隨機(jī)森林模型以獲得最佳mtry，可見圖中位置最低點為3(圖2B)，故選擇300作為trees參數(shù)，3作為 mtry參數(shù)時，袋外估算誤差率最低。最后進(jìn)行隨機(jī)森林模型重要性評分排序，結(jié)合變量特征選取結(jié)果，篩選出前6的變量MPVLR、lesion、HTN、PBT、LYM、PLR進(jìn)行進(jìn)一步分析(圖3)。

圖2 隨機(jī)森林模型錯誤率及最佳mtry評估

圖3 隨機(jī)森林模型變量重要性評分

2.4 無復(fù)流風(fēng)險的多因素logistic回歸

將篩選出的6個變量(MPVLR、lesion、HTN、PBT、LYM、PLR)納入多因素分析，應(yīng)用多因素logistic回歸驗證上述參數(shù)。以是否發(fā)生無復(fù)流為因變量，以上述所選出的因素為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果表明，MPVLR、高血壓、PBT、LYM、PLR均為影響急性STEMI患者直接PCI術(shù)后無復(fù)流的獨立風(fēng)險因素。MPVLR≥5無復(fù)流風(fēng)險是MPVLR <5的3.069倍；有高血壓無復(fù)流風(fēng)險是無高血壓的1.909倍；PBT≥6 h無復(fù)流風(fēng)險是PBT<6 h的2.112倍；LYM≤1.1×109/L無復(fù)流風(fēng)險是LYM >1.1×109/L的2.218倍；PLR≥150無復(fù)流風(fēng)險是PLR <150的2.562倍。見表3。

表3 急性STEMI患者直接PCI術(shù)后無復(fù)流的多因素logistic回歸分析

3 討論

目前直接PCI仍是治療急性STEMI患者有效、安全的治療方法，但無復(fù)流現(xiàn)象的存在是直接PCI治療的不足及阻礙，因此，簡單、快速、有效地尋找預(yù)測急性STEMI患者直接PCI術(shù)后無復(fù)流的影響因素，給予早期干預(yù)評估是臨床的關(guān)注重點[11-13]。

血小板活化和炎癥反應(yīng)在急性STEMI患者動脈粥樣硬化斑塊形成血栓的過程中起重要作用。PLR表示血小板計數(shù)與淋巴細(xì)胞計數(shù)的比值，在急性STEMI患者明顯升高，更為主要的是血小板活性在急性STEMI中起著更為重要的作用，而血小板大小反映了其活性，較大的血小板在代謝和酶活性方面更具活性；MPV則是反應(yīng)血小板大小和活性的重要指標(biāo)，而淋巴細(xì)胞的凋亡使得LYM減少，急性STEMI患者發(fā)生血管內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)一步導(dǎo)致血小板活化和血栓形成，故MPVLR在急性STEMI患者明顯升高；而PBT的延長更加導(dǎo)致血栓的加重；長期的高血壓加重了血管內(nèi)皮的損傷，這些均導(dǎo)致了直接PCI術(shù)后無復(fù)流風(fēng)險增大[14-17]。

本研究回顧性利用醫(yī)院數(shù)據(jù)應(yīng)用隨機(jī)森林算法和多因素logistic 回歸分析相結(jié)合的方法進(jìn)一步探討急性STEMI患者PCI術(shù)后無復(fù)流風(fēng)險因素，MPVLR≥5無復(fù)流風(fēng)險是MPVLR <5的3.069倍；有高血壓無復(fù)流風(fēng)險是無高血壓的1.909倍；PBT≥6 h無復(fù)流風(fēng)險是PBT<6 h的2.112倍；LYM≤1.1×109/L無復(fù)流風(fēng)險是LYM >1.1×109/L的2.218倍；PLR≥150無復(fù)流風(fēng)險是PLR <150的2.562倍。主要因素MPVLR、LYM、PLR為血常規(guī)指標(biāo)，獲取方便，可早期獲取，并可及早干預(yù)縮短PBT，積極控制血壓等。本研究對急性STEMI患者直接PCI術(shù)后發(fā)生無復(fù)流風(fēng)險快速有效評判有一定的價值，可根據(jù)分析結(jié)果可進(jìn)一步評估制定預(yù)防治療方案。

綜上所述，通過隨機(jī)森林分析篩選出急性ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后無復(fù)流風(fēng)險因素，進(jìn)一步多因素logistic回歸表明MPVLR、高血壓、PBT、LYM、PLR為影響急性STEMI患者直接PCI術(shù)后無復(fù)流的獨立風(fēng)險因素，為醫(yī)務(wù)人員快速簡單的進(jìn)行風(fēng)險分析、及早干預(yù)提供依據(jù)。