李雨，黎蘇，孫博，劉廣宣（中國醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 遼寧省腫瘤醫(yī)院 藥學(xué)部，沈陽 110042）

紫杉醇（paclitaxel）是從紅豆杉科紅豆杉屬植物中提取得到的二萜類植物抗腫瘤藥物。1992年經(jīng)美國FDA 批準(zhǔn)上市以來，臨床上單獨或與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用于乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤的治療[1]。因紫杉醇水溶性差，在其制劑中添加助溶劑聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）/無水乙醇制成無色黏稠狀的濃溶液。但Cremophor EL 在體內(nèi)降解時釋放組胺，可導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)、腎毒性和神經(jīng)毒性等[2]，Cremophor EL 在血液循環(huán)中會形成溶劑膠包裹紫杉醇，從而降低腫瘤組織中紫杉醇的血藥濃度，影響紫杉醇的量效關(guān)系[3]，限制了紫杉醇的臨床使用。白蛋白結(jié)合型紫杉醇為新型的紫杉醇制劑，采用納米技術(shù)將疏水性紫杉醇與人血白蛋白結(jié)合制成納米微粒。紫杉醇是其活性成分，利用白蛋白天然獨特的轉(zhuǎn)運機制，與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜的白蛋白表面受體結(jié)合，將活性成分通過胞吞作用轉(zhuǎn)運至腫瘤組織內(nèi)，在減少紫杉醇注射液相關(guān)藥品不良反應(yīng)的同時提高了藥物在腫瘤組織中的濃度及對腫瘤組織的選擇性，進一步提高藥品的療效[4-7]。

原國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇的適應(yīng)證為治療聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6 個月復(fù)發(fā)的乳腺癌。美國FDA 批準(zhǔn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇除用于上述乳腺癌治療外，還可聯(lián)合吉西他濱一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌，聯(lián)合卡鉑一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌。NCCN 指南中推薦用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（2019.V2）、鉑敏感或鉑耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌（2019.V1）、胰腺癌（2019.V2）、宮頸癌（2019.V1）。在臨床實際應(yīng)用中，因其抗瘤反應(yīng)性較高、延緩腫瘤進展時間和過敏反應(yīng)較低等特點，在抗腫瘤治療中應(yīng)用廣泛，出現(xiàn)大量超說明書用藥的情況。本研究旨在回顧性分析評價其臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與說明書及指南推薦適應(yīng)證之間的差異，并對合理性、安全性進行評價，為臨床合理、規(guī)范用藥提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

收集本院2019年1月—12月出院的患者中應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇的病例，排除診斷不明確的病例。在病例中獲取患者年齡、性別、科室、入院診斷及出院診斷等相關(guān)內(nèi)容。并且按照患者出院診斷進行統(tǒng)計，對使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇是否為說明書內(nèi)適應(yīng)證進行分類，判斷是否符合說明書適應(yīng)證、指南推薦治療的適應(yīng)證。應(yīng)用Micromedex 數(shù)據(jù)庫的Thomson 分級系統(tǒng)對超說明說用藥依據(jù)進行證據(jù)等級和推薦級別評價，對超說明書用藥合理情況及安全性進行分析（見表1）。

表1 超說明書用藥使用Thomson 分級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)Tab 1 Evidence-based Thomson classification evidence for the off-label use

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

本次共有1051 例患者納入研究。其中男性患者268 例，女性患者783 例，年齡為29 ～80歲，平均年齡56 歲。納入研究患者的基本臨床資料見表2。

2.2 適應(yīng)證分析

白蛋白結(jié)合型紫杉醇的說明書內(nèi)適應(yīng)證為治療聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6個月復(fù)發(fā)的乳腺癌。本研究中符合說明書用法共430 例，占總應(yīng)用的40.91%；超說明書用藥621例，占總應(yīng)用的59.09%。其中應(yīng)用較多的前5 種適應(yīng)證為胰腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌。超說明書用藥有FDA、NCCN 或其他疾病指南推薦的適應(yīng)證為胰腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、宮頸癌，共449 例，占總應(yīng)用的42.72%，占總超說明書用藥的72.30%。而胃癌、子宮內(nèi)膜癌、食管癌等適應(yīng)證，說明書及指南均未推薦使用，共172 例，占總應(yīng)用的16.37%，占總超說明書用藥的27.70%。超說明書用藥的分類、證據(jù)等級及推薦等級情況見表3。

2.3 不良反應(yīng)評價

在1051 例患者應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇中最常見的不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，如中性粒細(xì)胞減少、貧血、脫發(fā)、乏力、肌肉酸痛、消化道不良反應(yīng)、腎功能損傷。出現(xiàn)的不良反應(yīng)大部分患者均能耐受，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

3.1 白蛋白結(jié)合型紫杉醇超說明書用藥分析

白蛋白結(jié)合型紫杉醇作為一種新型的紫杉醇制劑，利用白蛋白天然獨特的轉(zhuǎn)運機制，在減少紫杉醇注射液相關(guān)藥品不良反應(yīng)的同時提高了藥物對腫瘤組織的選擇性及療效。

表2 納入研究患者基本臨床資料Tab 2 Clinical data of patients

表3 超說明書用藥的主要證據(jù)類型及證據(jù)等級Tab 3 Evidence type and level of off-label use of albumin-bound paclitaxel

3.1.1 白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療胰腺癌 171例胰腺癌病例應(yīng)用白蛋白紫杉醇，占總應(yīng)用的16.27%，占超說明書用藥的27.54%。胰腺癌惡性程度高，進展迅速，約有80%的患者在確診時就已經(jīng)處于局部晚期或晚期[8-9]。吉西他濱（GEM）單藥治療為晚期胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療，但因治療效果不夠理想而存在一定的局限性[10-11]。臨床研究發(fā)現(xiàn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合GEM 一線治療晚期胰腺癌的效果較好[12]，一項3 期MPACT 研究再次證實了這一顯著臨床效果，中位總生存期由6.7 個月延長到8.5 個月，1年生存率由22%提高到35%[12]。美國FDA 批準(zhǔn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合GEM 作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療方案。白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合 GEM 是 2018 版《胰腺癌綜合診治指南》推薦的新輔助化療方案。美國NCCN 診治指南在2013年版中，將GEM 聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇列為轉(zhuǎn)移性胰腺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ類推薦方案[12]。ESMO（2015 版）、JPS（2016 版）、中國抗癌協(xié)會胰腺癌專業(yè)委員會均推薦白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于局部晚期及轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療。已有的大量可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（證據(jù)等級B，推薦等級Ⅱa）表明白蛋白紫杉醇聯(lián)合GEM 用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌，降低不良反應(yīng)的同時增強了治療效果，屬于合理用藥，推薦使用。

3.1.2 白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療卵巢癌 142 例卵巢癌病例應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇，占總應(yīng)用的13.51%，占超說明書用藥的22.87%。卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤，卵巢癌預(yù)后較差容易復(fù)發(fā)[5]。2015年NCCN 指南推薦紫杉醇聯(lián)合卡鉑作為卵巢癌一線治療方案，但存在較高的復(fù)發(fā)率及耐藥率[13]。2019年NCCN 指南推薦白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，是基于Teneriello 等[14]開展的白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療鉑敏感性復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效和安全性的2 期臨床試驗，研究發(fā)現(xiàn)患者的客觀有效率（ORR）為64%，中位無進展生存期（PFS）為8.5 個月，臨床受益率為77%，治療中最常見的不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少癥（24%）和外周神經(jīng)病變（8.7%）。但到目前為止，還沒有開展對鉑敏感性復(fù)發(fā)性卵巢癌的3 期臨床研究。中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會發(fā)布的卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（第四版）中指出對于復(fù)發(fā)鉑敏感性卵巢癌的二線化療方案中推薦使用卡鉑聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇。Coleman 等[15]開展的一項2 期臨床試驗驗證了白蛋白結(jié)合型紫杉醇在鉑耐藥性卵巢癌中的安全性和有效性，研究結(jié)果顯示，ORR為23%，中位PFS 為4.5 個月，中位總生存期（OS）為17.4 個月。嚴(yán)重不良反應(yīng)為骨髓抑制，但其發(fā)生率低。2 期臨床研究表明白蛋白結(jié)合型紫杉醇在復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌中具有較好的治療效果[16]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于鉑類敏感或者耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充足（證據(jù)等級B，推薦等級Ⅱa），屬于合理用藥，推薦使用。

3.1.3 白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療非小細(xì)胞肺癌121 例非小細(xì)胞肺癌病例應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇，占總應(yīng)用的11.51%，占超說明書用藥的19.48%。原發(fā)性肺癌是臨床上發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤之一。FDA 批準(zhǔn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類用于初次治療的非小細(xì)胞肺癌[17]。并推薦白蛋白結(jié)合紫杉醇用于晚期局部或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。Socinski 等[18]開展的白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的3 期臨床試驗顯示，與傳統(tǒng)的紫杉醇聯(lián)合卡鉑相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療的ORR 更高。李旭等[19]對進展期/不可手術(shù)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者進行研究，給予患者白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥或者聯(lián)合治療，白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療總體ORR 為20%，疾病控制率（DCR）為68%。主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，但是可控制，以白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)的治療方案治療晚期肺癌無論其病理類型及治療線數(shù)均有一定療效。白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充足（證據(jù)等級B，推薦等級Ⅱa），屬于合理用藥，推薦使用。

3.1.4 白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療胃癌 62 例胃癌病例應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇，占總應(yīng)用的5.90%，占超說明書用藥的9.98%。對于晚期胃癌化療是主要治療手段[20]。Sasaki 等[21]一項多中心2 期臨床試驗評估了白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物3 周期方案用于治療56 例不可切除性復(fù)發(fā)胃癌，研究結(jié)果顯示，DCR 為59.3%，中位PFS 為2.9 個月，中位OS 為9.2 個月，不良反應(yīng)包括骨髓抑制及周圍神經(jīng)毒性，說明白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物治療晚期胃癌療效較好，不良反應(yīng)可耐受。龔繼芳等[22]開展臨床試驗用于評價白蛋白紫杉醇治療進展期胃癌的安全性和有效性，共納入25 例患者，結(jié)果表明白蛋白結(jié)合型紫杉醇作為晚期胃癌患者的挽救治療療效較好，不良反應(yīng)可耐受。Shitara 等[23]開展了一項對比白蛋白結(jié)合型紫杉醇與紫杉醇治療晚期胃癌效果的3 期臨床研究，結(jié)果顯示白蛋白結(jié)合型紫杉醇可能比紫杉醇更適用于晚期胃癌的治療[23-24]。隨后有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移時，白蛋白結(jié)合型紫杉醇比紫杉醇更有助于延長患者生存時間[25]。還有研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白紫杉醇與曲妥珠單抗聯(lián)用，構(gòu)建的抗體-納米顆粒偶聯(lián)物可以介導(dǎo)HER2 陽性胃癌的靶向治療、增強抗腫瘤效應(yīng)[24-25]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于進展期胃癌的治療，僅有相關(guān)文獻報道或少量臨床試驗證據(jù)，尚無相關(guān)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（證據(jù)等級C，推薦等級Ⅱb），屬于不合理超說明書用藥，需要更大樣本量的科學(xué)的前瞻性研究進一步驗證其安全性和有效性，應(yīng)在明確患者獲益大于風(fēng)險的情況下，慎重使用。

3.1.5 白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療子宮內(nèi)膜癌 52例子宮內(nèi)膜癌病例應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇，占總應(yīng)用的4.95%，占超說明書用藥的8.37%。子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的一種惡性腫瘤[26]，大部分是局限性病變，生存率相對較高[27]。對于早期子宮內(nèi)膜癌術(shù)后，常采用紫杉類聯(lián)合鉑類或單藥化療。復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的治療與復(fù)發(fā)部位、既往是否接受過放療有關(guān)，經(jīng)常輔以化療，化療方案推薦紫杉類藥物聯(lián)合治療、單藥治療及激素治療、靶向藥物治療[28]。本文未檢索到白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于子宮內(nèi)膜癌的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（證據(jù)等級D，推薦等級Ⅲ），不推薦使用。

3.1.6 白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療其他14 種疾病

其他14 種應(yīng)用例數(shù)較少的超說明書用藥中具有充足循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的適應(yīng)證包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤及宮頸癌，NCCN 指南（2019.V1）及2015年版《中國黑色素瘤診療指南》均推薦白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療，NCCN 指南（2019.V1）推薦白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于宮頸癌治療，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充足（證據(jù)等級B，推薦等級Ⅱa），屬于合理用藥，推薦使用。

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足的12 種適應(yīng)證，包括頭頸部腫瘤鼻咽癌、喉癌、下咽癌等，國內(nèi)外學(xué)者已對白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于局部晚期或晚期頭頸部腫瘤的治療進行了多項臨床研究，一項1 期臨床試驗評估了白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑和5-氟尿嘧啶（APF 方案）作為IC 序貫同步放化療治療局部晚期口咽鱗癌患者的安全性和有效性，預(yù)計APF 的1年P(guān)FS 率和OS 率分別為79%和86%，高于使用多西他賽聯(lián)合順鉑和5-氟尿嘧啶，且安全性更高[27]。一項2 期臨床研究，證明在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇具有良好的抗腫瘤效果[29]。對于消化系統(tǒng)腫瘤食管癌、膽系腫瘤，吳永勇等[30]開展的研究表明白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期膽系腫瘤療效較好，可以改善或穩(wěn)定生存質(zhì)量，延長生存時間，且耐受性較好。對于小細(xì)胞肺癌，李冬杰等[31]研究發(fā)現(xiàn)白蛋白紫杉醇聯(lián)合拓?fù)涮婵抵委煆?fù)發(fā)難治小細(xì)胞肺癌的臨床效果顯著，能夠提高患者的生存質(zhì)量，且治療安全性可靠。陳敬華等[32]研究發(fā)現(xiàn)對復(fù)發(fā)難治小細(xì)胞肺癌患者實施白蛋白紫杉醇聯(lián)合拓?fù)涮婵抵委煹呐R床效果非常好，可以顯著改善患者的生存質(zhì)量，安全可靠。關(guān)于婦科腫瘤中輸卵管癌、陰道癌，楊春嬌[33]研究發(fā)現(xiàn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類治療晚期或復(fù)發(fā)性婦科腫瘤具有顯著的臨床效果，對患者臨床各項癥狀均具有顯著改善作用，并且對患者產(chǎn)生的不良反應(yīng)也較少。以上適應(yīng)證，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不夠充足（證據(jù)等級C，推薦等級Ⅱb），仍需大樣本多中心的臨床試驗充分證明其療效及安全性，需在明確患者的獲益大于風(fēng)險的情況下謹(jǐn)慎使用。

3.2 不良反應(yīng)分析

臨床應(yīng)用的普通型紫杉醇的成分中含蓖麻油，容易引起患者產(chǎn)生不良反應(yīng)，而白蛋白結(jié)合型紫杉醇的使用降低了這一風(fēng)險，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合其他化療藥的化療方案在不增加藥物毒副作用的同時，骨髓抑制（粒細(xì)胞和血小板減少）、消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐）和周圍神經(jīng)病變的不良反應(yīng)發(fā)生率更低。其他不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿、出血等發(fā)生率較低，大部分患者均能耐受，未發(fā)生治療相關(guān)性死亡。

3.3 白蛋白結(jié)合型紫杉醇超說明書用藥機制分析

白蛋白結(jié)合型紫杉醇在腫瘤組織中的藥物濃度累積可能與富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）有關(guān)。SPARC 是一種胞外基質(zhì)糖蛋白，與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的信號通路在腫瘤發(fā)生過程中起到復(fù)雜作用[29]。SPARC能特異性地吸附與白蛋白結(jié)合的藥物，并聚集在腫瘤細(xì)胞周圍，從而提高局部藥物濃度，增強對腫瘤的殺傷能力[29]。在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和胰腺癌等腫瘤組織中表達較多SPARC，白蛋白結(jié)合型紫杉醇與SPARC 結(jié)合[34-36]，使腫瘤中的藥物濃度增加而提高藥物作用效果，從而使藥物靶向殺傷腫瘤細(xì)胞能力得到提升[37]。SPARC 或可作為一種新的生物標(biāo)志物用于預(yù)測含白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療方案。

4 結(jié)論

本研究中白蛋白結(jié)合型紫杉醇共有19 種超說明書適應(yīng)證用藥。對于有有力循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超說明書用藥，屬于超說明書用藥中的合理用藥，應(yīng)上報本院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會討論，醫(yī)學(xué)倫理委員會審查，并在醫(yī)務(wù)科備案，醫(yī)院制訂《超說明書用藥目錄》明確超說明書用藥的適應(yīng)證、用法、用量等相關(guān)內(nèi)容，且在本院醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)部適用。對于尚無有力循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的白蛋白結(jié)合型紫杉醇的超說明書用法不建議臨床應(yīng)用或者在明確患者的獲益大于風(fēng)險的情況下謹(jǐn)慎使用，以保障患者的安全合理用藥，避免醫(yī)療糾紛的發(fā)生。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇獨特的作用機制，強大的腫瘤殺傷作用，較少的不良反應(yīng)使其在臨床中得到了廣泛的應(yīng)用。在臨床藥物治療中，由于藥品說明書更新滯后，同時因個體的差異性以及腫瘤疾病的復(fù)雜性，使得超說明書用藥情況普遍存在，部分藥品超說明書用藥已成為某些特殊人群或疾病治療的重要手段。超說明書用藥是否屬于合理用藥范疇、是否有一定的循證學(xué)依據(jù)以及由此引發(fā)的藥品安全性、有效性、醫(yī)療責(zé)任等一系列問題該如何解決等，都要求超說明書用藥加強用藥監(jiān)管，規(guī)范用藥，以確保腫瘤患者安全、合理用藥。