羅 蓉， 潘 涵， 安 迪綜述， 梁建民審校

目前癲癇治療仍以藥物為主，近年來臨床使用的10余種新一代抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)依然以控制癲癇發(fā)作癥狀為主，癲癇的整體治療狀況并未明顯改善，仍有20%～30%的患者無法由AEDs完全控制發(fā)作，稱為藥物難治性癲癇(drug resistant epilepsy，DREP)[1]。確認(rèn)病因并給予相應(yīng)針對(duì)性治療對(duì)控制DREP患兒癲癇發(fā)作，改善神經(jīng)發(fā)育結(jié)局十分重要。當(dāng)DREP患兒腦核磁共振成像(MRI)未發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)性病變，腦電圖(EEG)未提示單灶性細(xì)微病變、伴發(fā)育遲緩或倒退、偏離癲癇演化規(guī)律或AEDs治療反應(yīng)欠佳者，很可能存在代謝性病因。代謝性癲癇(metabolic epilepsy)主要指兩種情況的癲癇發(fā)作;(1)癲癇發(fā)作是新生兒和嬰兒常見主要表現(xiàn)；(2)癲癇發(fā)作與代謝性異常相關(guān)，特別是在代謝性疾病的失代償期或急性惡化期[2,3]。先天性代謝異常(inborn errors of metabolism，IEMs)被認(rèn)為是癲癇相對(duì)少見的病因，在癲癇發(fā)作的新生兒病因分析中，遺傳代謝性疾病約占1.1%～7.4%[4]，但最近對(duì)2012年～2016年的回顧研究發(fā)現(xiàn)，IEM在所有確定的與癲癇或癲癇發(fā)作相關(guān)的單基因病中約占42%，其中能量代謝障礙約占31%、氨基酸病約占15%、先天性糖基化障礙約占14.5%，溶酶體障礙約占12%[2,4]。此外，癲癇發(fā)作也是多種IEMs的常見表現(xiàn)。本文主要對(duì)臨床相對(duì)常見的維生素B6相關(guān)性癲癇進(jìn)行綜述。

1 維生素B6相關(guān)性癲癇類型

維生素B6(Vitamin B6，VB6)屬吡啶衍生物，食物中含量豐富，包含吡哆醇(pyridoxine)、吡哆醛和吡哆胺，以吡哆醇成分為主，其生物活性形式為磷酸吡哆醛(pyridoxal phosphate，PLP)，PLP參與160余種細(xì)胞生理活動(dòng)(人體至少存在56種PLP依賴酶)，在神經(jīng)遞質(zhì)、氨基酸、核酸、糖代謝和抗氧化應(yīng)激等過程中起重要輔助作用，也可能調(diào)節(jié)某些激素受體的表達(dá)[5,6]。VB6代謝通路直接相關(guān)蛋白的編碼基因突變，或間接因其他代謝病產(chǎn)生的毒性代謝物消耗破壞VB6/PLP是維生素B6相關(guān)性癲癇的主要機(jī)制。

1.1 吡哆醇依賴性癲癇(pyridoxine-dependent epilepsy，PDE) 盡管文獻(xiàn)報(bào)道的患病率約1/2萬～70萬，但臨床似乎并不少見。

1.1.1 PDE的發(fā)病機(jī)制 PDE主要由編碼α-氨基-己二酸半醛(α-aminoadipic semialdehyde，α-AASA)脫氫酶(antigitin)的ALDH7A1基因突變致病，呈常染色體隱性遺傳。ALDH7A1基因突變引起α-AASA脫氫酶活性異常，導(dǎo)致賴氨酸降解障礙，賴氨酸中間代謝產(chǎn)物α-AASA及哌啶-6-羧酸鹽(P6C)在尿液、血清和腦脊液中積聚使PLP失活，PLP活性降低使谷氨酸脫羧酶(glutamic acid decarboxylase，GAD)催化谷氨酸轉(zhuǎn)化成抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA減少，此為PDE出現(xiàn)癲癇發(fā)作的主要機(jī)制[7]。PLP穩(wěn)定蛋白(pyridoxal phosphate homeostasis protein，PLPHP)能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)PLP動(dòng)態(tài)平衡，編碼PLPHP的PLPBP(舊稱PROSC)基因突變也可致PDE[7,8]。此外，部分PED患兒的癲癇發(fā)作可呈葉酸反應(yīng)性，需添加亞葉酸治療才能完全控制發(fā)作，但涉及的具體神經(jīng)機(jī)制不清[8]。

1.1.2 PDE的臨床特點(diǎn) 典型PDE患兒通常在出生后不久即出現(xiàn)常規(guī)AEDs難以控制的癲癇發(fā)作甚至癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus，SE)，癲癇發(fā)作可在VB6單藥靜脈注射后數(shù)分鐘內(nèi)停止[7,8]，伴隨表現(xiàn)包括孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)、強(qiáng)迫癥、認(rèn)知缺陷、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩及肌張力減退等的交叉組合，可伴乳酸酸中毒、低血糖、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂、甲狀腺功能低下或尿崩癥等[9]。事實(shí)上，PDE發(fā)病可分為4個(gè)年齡段[8]：(1)生后數(shù)小時(shí)～數(shù)天類似新生兒缺氧缺血性腦病表現(xiàn)，出現(xiàn)難以控制的癲癇發(fā)作、易激惹或聽覺過敏；(2)晚發(fā)性PDE：2月齡左右出現(xiàn)癲癇發(fā)作，可伴易激惹或聽覺過敏；(3)嬰兒晚期：常規(guī)AEDs最初有效后轉(zhuǎn)為無效或難治性；(4)兒童期：最初為暴風(fēng)雨式多種類型的癲癇發(fā)作，包括肌陣攣、強(qiáng)直或部分性發(fā)作，隨后可出現(xiàn)全面性發(fā)作、痙攣發(fā)作和失張力發(fā)作。北京大學(xué)第一醫(yī)院楊志仙等報(bào)道33例PED患兒，97%呈局灶性發(fā)作[10]，提示PDE癲癇發(fā)作類型可能存在人種間的差異。

PDE患兒EEG改變多無特異性，常見爆發(fā)-抑制模式，局灶性或多灶性放電也很常見[8,9]。PDE患兒約32%存在影像學(xué)異常，其中頭部MRI表現(xiàn)為胼胝體發(fā)育不良約占7%～33%，非特異性腦白質(zhì)異常約占32%，大枕大池約17%，腦室擴(kuò)大約17%，顱內(nèi)出血約15%，小腦發(fā)育不良約12%，皮質(zhì)萎縮約8%，腦積水約8%，囊腫約5%。

PLPHP缺陷致PDE的早產(chǎn)發(fā)生率高，發(fā)病相對(duì)較早，超過半數(shù)患兒主要表現(xiàn)為全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作和乳酸性酸中毒[10]。頭部MRI多顯示腦發(fā)育延遲、腦室擴(kuò)大、胼胝體發(fā)育不全或異位、腦內(nèi)出血或腦室周圍高信號(hào)[8,9]。PLPBP-PDE常在初生數(shù)天出現(xiàn)血清乳酸或甘氨酸升高，應(yīng)注意避免誤診為線粒體病或甘氨酸腦病[10,11]。

1.2 吡哆醇反應(yīng)性癲癇(pyridoxine-responsive epilepsy，PRE) 出生發(fā)病率高于PDE，約為1/15.7萬，是指對(duì)吡哆醇治療有反應(yīng)的早發(fā)性驚厥和癲癇性腦病，通常由VB6單藥治療或在AEDs基礎(chǔ)上添加VB6后可以控制發(fā)作，但治療過程對(duì)吡哆醇呈非依賴性，后期停用吡哆醇無復(fù)發(fā)，其致病基因至今未確認(rèn)。在吡哆醇治療試驗(yàn)中的EEG改善模式也有別于PDE[12～14]，如臨床上可見到部分嬰兒痙攣癥對(duì)大劑量VB6有效[15]，稱為VB6反應(yīng)性嬰兒痙攣癥[13]。

1.3 PLP反應(yīng)性癲癇腦病 屬罕見常染色體隱性遺傳病，全球報(bào)道約50余例，由編碼吡哆醇磷酸氧化酶(PNPO)基因純合或復(fù)合雜合突變致病，該酶的作用是將吡哆醇轉(zhuǎn)化為其活性形式PLP，PNPO基因突變可使患兒體內(nèi)PLP顯著降低[16]。PLP反應(yīng)性癲癇腦病早產(chǎn)發(fā)生率高，Apgar評(píng)分低，多生后數(shù)小時(shí)～3 d出現(xiàn)新生兒驚厥，可痙攣發(fā)作，伴智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，肌張力減低，堿性磷酸酶(ALP)可升高2～3倍以上(具體機(jī)制不明)。EEG常見高度失率。頭部MRI可見腦室進(jìn)行性增寬、腦溝加深、腦室周圍白質(zhì)軟化、胼胝體萎縮、髓鞘發(fā)育延遲、額部腦外間隙寬等[17,18]。

1.4 Mabry綜合征 又稱高磷酸酯酶血癥伴智力障礙綜合征，屬罕見常染色體隱性遺傳病，全球報(bào)道20余例，由糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定蛋白相關(guān)基因(PIGV、PIGO、PIGL、PIGY、PGAP2、PGAP3、PIGW等)突變致病。臨床常見癲癇發(fā)作(少數(shù)病例可無發(fā)作)，伴中-重度智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后。可有特殊面容及體征：眼距寬、鼻子短、鼻梁低、鼻尖寬、上唇外翹、末節(jié)指趾發(fā)育不良/短小、大拇指/大腳趾短寬、指甲發(fā)育不良等。可伴/不伴系列先天性畸形：包括巨頭/小頭畸形、先天性巨結(jié)腸、膀胱輸尿管反流、尿道異位等輸尿管/腎先天異常、肛門狹窄或閉鎖、腭裂和心臟畸形等。血清ALP明顯升高是其重要特征[10,19,20]。

1.5 低磷酸酯酶癥(hypophosphatasia，HPP) Rathbun等在1948年最早描述，屬罕見遺傳性骨礦物質(zhì)代謝病，由編碼組織非特異性堿性磷酸酶(TNSALP)的ALPL基因功能缺失(LOF)突變致病，ALP活性顯著降低，使PLP去磷酸化障礙無法轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)元內(nèi)。主要特征為ALP極低、癲癇發(fā)作、高鈣血癥、體重不增、乳牙過早脫落或全身骨礦化不全等。臨床癥狀隨年齡和嚴(yán)重程度差異較大，常分6種臨床類型(圍產(chǎn)期嚴(yán)重/致死、圍產(chǎn)期良性、嬰兒期、兒童期、成人期和牙源性低磷酸酶血癥)，其中圍產(chǎn)期嚴(yán)重/致死型發(fā)病率1/15萬，胎兒-新生兒期發(fā)病，表現(xiàn)為嚴(yán)重骨礦化不足、膜狀顱骨、呼吸障礙和VB6依賴性驚厥發(fā)作，未經(jīng)治療常早期夭折。ALPL基因突變并非都可診斷為HPP，需緊密依據(jù)表型判斷，ALP降低需要許多疾病鑒別[21～23]。

1.6 高脯氨酸血癥Ⅱ型(Hyperprolinemia type Ⅱ，HPⅡ)[24～26]脯氨酸主要來源于飲食攝取，內(nèi)源性合成由谷氨酸/鳥氨酸途徑代謝轉(zhuǎn)換。脯氨酸代謝包括脯氨酸氧化酶(POX)、哌啶-6-羧酸鹽(P5C)脫氫酶(P5CDH)、P5C還原酶、P5C合成酶、鳥氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和脯氨酸肽酶共6種代謝酶，涉及P5C還原酶缺乏癥、HPI、HPII、P5C合成酶缺乏癥、鳥氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥和脯氨酸肽酶缺乏癥共6種代謝病。高脯氨酸血癥I型(HPI)因POX酶缺陷導(dǎo)致脯氨酸無法轉(zhuǎn)化為P5C，尿P5C陰性，表現(xiàn)為單純高脯氨酸血癥，主要出現(xiàn)精神癥狀、生長發(fā)育障礙和腎臟損傷。HPII發(fā)病率約1/70萬，由線粒體酶P5CDH編碼基因ALDH4A1突變致病，已報(bào)道ALDH4A1的6種突變，新生兒-成人均可發(fā)病。P5CDH缺陷使P5C向谷氨酸代謝受阻，脯氨酸代謝中間產(chǎn)物P5C積聚，可拮抗VB6致癲癇發(fā)作，不僅存在高脯氨酸血癥，尿P5C也呈陽性。由于P5CDH還參與鳥氨酸代謝，HPII可伴高鳥氨酸血癥。HPII易累及神經(jīng)系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為生長發(fā)育障礙、癲癇發(fā)作、精神障礙和腦病等。在診斷時(shí)，應(yīng)注意與嚴(yán)重乳酸性酸中毒引起的繼發(fā)性高脯氨酸血癥進(jìn)行鑒別。

2 維生素B6相關(guān)性癲癇診斷

充分理解維生素B6相關(guān)性癲癇的發(fā)病機(jī)制有助于掌握診斷要點(diǎn)(見圖1、圖2)。根據(jù)臨床線索，生化診斷方面可采用液相色譜-質(zhì)譜法(LC-MS)檢測PDE患兒尿液、血清和腦脊液中α-AASA 或P6C升高，血清及腦脊液中PLP降低，以腦脊液檢測更為可靠[7,27]。哌啶酸(PIP)升高盡管敏感度高，但特異性較差，在過氧化物酶功能障礙、高賴氨酸血癥或脯氨酸代謝障礙等疾病PIP也可升高。傳統(tǒng)生化標(biāo)志物α-AASA、PLP和PIP均為不穩(wěn)定代謝物，檢測正常并不能完全除外PDE[28～30]。新近發(fā)現(xiàn)，尿液6-氧哌啶酸鹽(6-oxo-PIP) 和哌啶-6-羧酸鹽(Δ2-P6C)可穩(wěn)定保存4個(gè)月之久，尿液、血清和腦脊液中6-oxo-PIP和Δ2-P6C升高可支持PDE診斷[28～30]。PDE最終確診依靠ALDH7A1或PLPBP基因突變檢測[7,27]。

PRE常見類型是基因檢測陰性的VB6反應(yīng)性嬰兒痙攣癥，參考VB6用藥后的EEG演化特征，若停用VB6后無癲癇發(fā)作復(fù)發(fā)有助于確立診斷[12～14]。PLP反應(yīng)性癲癇腦病可以依據(jù)臨床表現(xiàn)、血清ALP明顯升高、血清或腦脊液中PLP顯著降低[28]，結(jié)合EEG改變和影像學(xué)特征提供診斷依據(jù)，最終靠PNPO基因檢測確診。Mabry綜合征常由癲癇發(fā)作伴智力障礙、特殊面容和畸形等提供線索，ALP明顯升高，結(jié)合GPI錨定蛋白相關(guān)基因檢測確診。HPP常由ALP極低、癲癇發(fā)作、高鈣血癥等臨床線索疑診，結(jié)合ALPL基因檢測確診。HPII常依據(jù)臨床表現(xiàn)，采用質(zhì)譜法檢測脯氨酸和/或鳥氨酸升高，結(jié)合ALDH4A1基因檢測確診。

圖1 VB6代謝及相關(guān)疾病示意圖

圖2 PDE賴氨酸代謝障礙機(jī)制示意圖[31]

3 維生素B6相關(guān)性癲癇治療

嬰兒VB6的生理需要量為0.2～0.5 mg/d，兒童為0.5～1.5 mg/d，維生素B6相關(guān)性癲癇需要補(bǔ)充VB6或PLP治療。

3.1 PDE的SE治療[32]PDE患兒附屬SE時(shí)，建議在EEG監(jiān)測下給予VB6治療，首劑100 mg，10 min靜注，隨后每10 min 注射100 mg，部分患兒10 min內(nèi)可能終止發(fā)作，隨后以30 mg/kg·d分2次口服維持，控制總量<500 mg/d。若無效應(yīng)使用PLP試驗(yàn)治療，一般給予PLP30～50 mg/kg·d，分4次口服1 w，同時(shí)補(bǔ)充葉酸1 w 3～5 mg/kg·d。

3.2 PDE的維持治療[32]VB6口服10～200 mg/d或早期15～30 mg/kg·d，新生兒最高可達(dá)200 mg/d，成人達(dá)500 mg/d，隨后改為0.5～2 mg/kg·d，終生服用，為改善行為和EEG需要較高劑量的VB6維持，如北京大學(xué)第一醫(yī)院使用劑量為2.6～15 mg/kg·d[10]。

3.3 PDE用藥方案的其他建議 有專家建議VB6起始治療劑量為100～200 mg/d或20～30 mg/kg·d，若無效可加至300～400 mg/d或40～50 mg/kg·d[32]。

3.4 VB6停藥時(shí)機(jī) 多數(shù)PDE患兒需終生補(bǔ)充VB6，不建議在新生兒或嬰兒早期減停VB6，EEG恢復(fù)正?！? y的患兒，約23.5%～50%未再復(fù)發(fā)，文獻(xiàn)報(bào)道停藥最長5.5 m復(fù)發(fā)[10]。

3.5 PDE治療的特殊注意事項(xiàng) PDE患兒補(bǔ)充VB6最初因GABA短期迅速增高，可能發(fā)生早發(fā)異常反應(yīng)，表現(xiàn)為嗜睡、肌張力降低、反應(yīng)低下、低體溫、低血壓，可出現(xiàn)呼吸困難和呼吸暫停，甚至需要?dú)夤懿骞芫戎?，但VB6繼續(xù)用藥會(huì)很快消失[10,33]。伴發(fā)熱性疾病時(shí)，由于癲癇發(fā)作閾值可能降低，VB6劑量需增加一倍。PDE患兒母親再妊娠時(shí)，在妊娠后半程建議服用VB6(50～100 mg/d)。部分PDE患兒呈葉酸反應(yīng)性，VB6治療可能無/部分有效，需聯(lián)合VB6和亞葉酸(3～5 mg/kg·d)治療[8～10,33]。此外，還存在VB6反應(yīng)延遲情況，有報(bào)道，VB6顯效最遲可長達(dá)1.5 m[10]，若VB6或PLP有效即應(yīng)繼續(xù)用藥。PDE患兒單純使用VB6或PLP治療常遺留行為和語言問題，發(fā)生率高達(dá)55%～80%，早期進(jìn)行飲食干預(yù)，限制賴氨酸和補(bǔ)充精氨酸可能改善發(fā)育結(jié)局[10,34]。VB6副作用包括：感覺神經(jīng)軸索變性、神經(jīng)節(jié)內(nèi)神經(jīng)元丟失、周圍神經(jīng)病(感覺減低/感覺性共濟(jì)失調(diào))、反射減弱或消失等。VB6療程在5 m～3 y內(nèi)停藥可完全恢復(fù)，建議維持期VB6<100 mg/d以避免此類副作用。VB6嚴(yán)重過量(2～7 g/d)則其造成的神經(jīng)損傷停藥后無法完全恢復(fù)[33]。

3.6 其他類型VB6相關(guān)性癲癇治療 VB6反應(yīng)性嬰兒痙攣癥是PRE的主要類型，約10%～30%的嬰兒痙攣癥對(duì)大劑量VB6治療有效，甚至有學(xué)者推薦對(duì)所有嬰兒痙攣癥患兒首選大劑量VB6試驗(yàn)治療不少于10 d，但VB6通常只在嬰兒痙攣癥階段有效，當(dāng)演化為局灶性癲癇或Lennox-Gastaut綜合征階段VB6常療效降低[15]。在新生兒期或5月齡以下起病的PLP反應(yīng)性癲癇腦病，且表現(xiàn)為嬰兒痙攣癥者多為PLP反應(yīng)性。部分病例也可呈VB6反應(yīng)性(機(jī)制不明)，常見于3月齡以下起病者。此類患兒一般需終生補(bǔ)充PLP，PLP的具體劑量缺乏一致觀點(diǎn)，主要依藥物反應(yīng)調(diào)整劑量，多采用30～60 mg/kg·d。應(yīng)注意PLP可致肝臟損害，定期監(jiān)測肝功能，若VB6有效，多采用VB6替代治療[10,18]。此外，應(yīng)注意少數(shù)PLP反應(yīng)性癲癇腦病患兒補(bǔ)充PLP可能惡化病情(機(jī)制不明)[18]。Mabry綜合征主要通過補(bǔ)充VB6治療。HPP主要使用VB6和AEDs控制驚厥發(fā)作。2015美國FDA批準(zhǔn)Asfotase-α重組ALP酶皮下注射用于治療HPP[21,33]。HPII治療的關(guān)鍵是控制癲癇發(fā)作及SE，一般VB6有效。低脯氨酸和低蛋白質(zhì)飲食只能降低血中脯氨酸，對(duì)控制發(fā)作無效?？寡趸瘎?維生素C、維生素E和谷胱甘肽等)也可用于輔助治療，HPII若能控制癲癇發(fā)作一般預(yù)后較好[24～26]。

4 維生素B6相關(guān)性癲癇預(yù)后

未經(jīng)治療的典型PDE患兒平均生存期3.5 m(2 d～16 m)，常死于SE。延誤治療常發(fā)生腦癱、視覺障礙、小頭畸形和腦積水等異常神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。經(jīng)VB6或PLP治療少數(shù)患兒發(fā)作完全控制伴正常發(fā)育；多數(shù)發(fā)作完全控制伴發(fā)育智力障礙；部分發(fā)作未完全控制伴發(fā)育智力障礙[10,34]。防治維生素B6相關(guān)性癲癇患兒的神經(jīng)發(fā)育障礙仍是目前面臨的巨大挑戰(zhàn)。

5 癲癇VB6治療的延伸思考

腦內(nèi)免疫炎癥是促進(jìn)癲癇演化進(jìn)展的重要機(jī)制之一，可能破壞神經(jīng)元膜完整性，改變離子通道功能，導(dǎo)致神經(jīng)元過度興奮，促使癲癇發(fā)作。反之，癲癇發(fā)作又可加重腦內(nèi)免疫炎癥反應(yīng)，如此形成癲癇-免疫炎癥的惡性循環(huán)[35～37]。P2嘌呤受體7(P2X7)是腦內(nèi)的炎癥開關(guān)，能夠促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活，增加炎癥細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)釋放[38,39]。研究表明，P2X7受體抑制劑具有抑制動(dòng)物癲癇發(fā)作和神經(jīng)保護(hù)作用，早期使用可減少癲癇發(fā)作復(fù)發(fā)[38,39]。PLP是廉價(jià)易得的P2X7抑制劑，對(duì)免疫相關(guān)的DREP很可能起輔助治療作用，作者對(duì)部分DREP患兒添加低劑量VB6或PLP輔助治療觀察到一定療效(待發(fā)表)。因此，VB6或PLP除用于相關(guān)的代謝性癲癇治療外，可能對(duì)免疫相關(guān)DREP患兒的輔助治療具有應(yīng)用前景。

6 小 結(jié)

確認(rèn)病因是找到DREP治療方法的鑰匙。臨床醫(yī)生需要掌握各種VB6相關(guān)性癲癇類型，對(duì)新生兒及嬰幼兒早期癲癇發(fā)作建議試用大劑量VB6治療，尤其是嬰兒痙攣癥患兒均應(yīng)給予VB6試驗(yàn)治療。對(duì)PDE患兒早期診治尤為重要，及早使用VB6治療，并早期開始飲食限制賴氨酸和補(bǔ)充精氨酸，不僅有助于控制癲癇發(fā)作，也可改善患兒的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局。其他類型的VB6相關(guān)性癲癇早期診斷并使用VB6或PLP治療也可能使AEDs難治性癲癇變得可控。此外，PLP作為腦內(nèi)炎癥開關(guān)P2X7的抑制劑可能對(duì)免疫相關(guān)DREP患兒起輔助治療作用，值得進(jìn)一步研究。隨著基因檢測技術(shù)的迅速發(fā)展，先證者全外顯子測序并進(jìn)行父母驗(yàn)證診斷陽性率可達(dá)40%，若進(jìn)行核心家系的全外顯子測序可使基因診斷陽性率提高到70%，為DREP患兒獲得病因診斷及其針對(duì)性治療帶來希望。