閆海艷，付衛(wèi)華

老年性黃斑變性(SMD)又稱年齡相關(guān)性黃斑變性，為眼科臨床常見(jiàn)退行性疾病[1-2]。SMD發(fā)病率可達(dá)14.3%，且發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而增高，其中60～69歲發(fā)病率為8.72%，70～79歲發(fā)病率為18.72%，80～89歲發(fā)病率為24.27%[3]。該癥是導(dǎo)致>55歲人群失明及中心性盲的重要原因之一，約占老年人致盲原因的20%，為世界排名第3位致盲眼病[4]。干性老年性黃斑變性為SMD的一種類型，在總發(fā)病人群中占比85%～90%[5]。該癥確切病因尚不清楚，可能與長(zhǎng)期光照射、營(yíng)養(yǎng)障礙、代謝障礙、遺傳因素等有關(guān)，為多因素綜合共同作用的結(jié)果，發(fā)病可導(dǎo)致患者視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞萎縮變性，中心視力持續(xù)性緩慢下降，最終導(dǎo)致失明，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前臨床上治療該癥尚無(wú)特效藥物與手術(shù)治療方法，醫(yī)院既往針對(duì)此癥患者多給予銀杏葉片聯(lián)合甲鈷胺持續(xù)藥物治療以延緩病情進(jìn)展?？紤]到此癥多為老年高齡患者，肝功能較低齡人群有所下降，持續(xù)用藥不免存在藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。本研究就銀杏葉片聯(lián)合甲鈷胺間斷用藥與連續(xù)用藥治療干性老年性黃斑變性的臨床效果進(jìn)行比較，在不影響患者療效前提下，盡可能減少患者口服藥物用量及時(shí)間，以降低藥物性肝損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可行性進(jìn)行討論，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月-2019年11月昌平區(qū)沙河醫(yī)院眼科門診收治的干性老年性黃斑變性確診患者93例，均符合臨床干性老年性黃斑變性相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。單眼患者直接納入研究對(duì)象，雙眼患者以其中視力較差且黃斑區(qū)病變明顯的一眼納入研究對(duì)象，共計(jì)93眼。排除既往有內(nèi)眼手術(shù)史者；罹患糖尿病的患者及實(shí)驗(yàn)室檢查示肝功能異常患者。采用隨機(jī)分組方法分為間斷用藥組47例和連續(xù)用藥組46例。間斷用藥組男21例，女26例；年齡40～85(60.12±12.23)歲；病程2～10(6.12±1.28)年。連續(xù)服藥組男22例，女24例；年齡42～85(62.35±10.67)歲；病程1～9(6.55±1.32)年。2組患者一般資料中性別、年齡及病程等數(shù)據(jù)組間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不顯著(P>0.05)，組間可比。本研究符合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理要求并核準(zhǔn)實(shí)施，所有患者對(duì)研究?jī)?nèi)容均已知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 連續(xù)用藥組給予銀杏葉片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20027949，規(guī)格：每片含總黃酮醇苷19.2 mg，萜類內(nèi)酯4.8 mg)1片口服，每天3次；甲鈷胺分散片(江蘇四環(huán)生物制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080290，規(guī)格：0.5 mg)1片口服，每天3次，均連續(xù)用藥6個(gè)月。間斷用藥組藥物用法用量同連續(xù)用藥組，用藥1個(gè)月后停用1個(gè)月，如此反復(fù)累計(jì)用藥6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 比較2組患者治療效果、治療前后黃斑中心凹厚度及藥物性肝損傷發(fā)生情況。藥物性肝損傷以實(shí)驗(yàn)室查谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平(正常值9～50 U/L)反映，于治療前后分別抽取患者晨起空腹靜脈血用于ALT測(cè)量。

1.4 效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) (1)顯效：視力水平提高≥2行或彩色眼底照相示黃斑區(qū)色素紊亂減輕，或OCT顯示黃斑區(qū)萎縮病變改善≥5 μm，玻璃膜疣減小≥2 μm；(2)有效：視力提高1行或未提高，或彩色眼底照相示黃斑區(qū)色素紊亂減輕，或OCT顯示黃斑區(qū)萎縮病變改善，玻璃膜疣減小但未及“顯效”標(biāo)準(zhǔn)；(3)無(wú)效：視力下降或彩色眼底示黃斑區(qū)色素紊亂加重，OCT顯示黃斑區(qū)萎縮病變加重或玻璃膜疣增大。其中視力水平以標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表測(cè)量結(jié)果為準(zhǔn)，采用ZEISS彩色眼底照相機(jī)檢查黃斑區(qū)色素情況，光學(xué)相干斷層掃描(OCT)測(cè)量黃斑中心凹厚度(μm)。治療總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/患者總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 治療后，間斷用藥組總有效率為82.98%，連續(xù)用藥組總有效率為86.96%，2組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.288，P=0.592)。見(jiàn)表1。提示間斷用藥對(duì)患者治療效果不構(gòu)成影響。

表1 2組患者治療效果比較 [例(%)]

2.2 黃斑中心凹厚度變化比較 治療前2組黃斑中心凹平均厚度組間無(wú)差異(P>0.05)；治療后，2組組內(nèi)治療前后比較、差異比較均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。提示間斷用藥對(duì)患者黃斑中心凹厚度變化影響不明顯。

表2 2組患者黃斑中心凹厚度變化比較

2.3 藥物性肝損傷發(fā)生情況比較 治療前，2組組間ALT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；連續(xù)用藥組治療前后ALT水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-3.063，P=0.003)，間斷用藥組治療前后ALT水平無(wú)顯著差異(P>0.05)；2組治療后ALT水平組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.978，P=0.004)。見(jiàn)表3。提示間斷用藥引發(fā)藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)更低。

表3 2組患者藥物性肝損傷發(fā)生情況比較

3 討 論

干性老年性黃斑變性是目前臨床上導(dǎo)致患者視力下降，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的眼科疾病之一。干性老年性黃斑變性發(fā)病與氧化應(yīng)激損傷有直接的關(guān)系[6]。超氧化物歧化酶1與超氧化物歧化酶2的基因模型也證明了氧化應(yīng)激損傷在SMD發(fā)生中的重要作用[7]。在正常人群中，視網(wǎng)膜內(nèi)有一系列抗氧化修復(fù)機(jī)制，而在干性老年性黃斑變性患者的視網(wǎng)膜色素上皮與脈絡(luò)膜間，由于脂褐質(zhì)及代謝產(chǎn)物的存在，加速了氧化應(yīng)激反應(yīng)。致使視網(wǎng)膜色素上皮產(chǎn)生的活性氧化產(chǎn)物量大于其清除量，導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮損傷[8]。干性老年性黃斑變性的發(fā)生還與視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的血流灌注有明顯關(guān)系[9]。脈絡(luò)膜血管可以為視網(wǎng)膜色素上皮層提供必要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，脈絡(luò)膜的血流灌注減少，導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和感光細(xì)胞的凋亡逐年增加[10]。這些都是干性老年性黃斑變性持續(xù)變化的重要因素，是患者隨著病程的逐年增加，視功能持續(xù)緩慢下降的原因。而如何維持干性老年性黃斑變性患者這一低視力群體的視功能或延緩其病情進(jìn)展是眼科臨床醫(yī)師所關(guān)注的問(wèn)題。

對(duì)于干性老年性黃斑變性目前尚無(wú)特效藥物治療，故多采用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及延緩病情進(jìn)展藥物治療，其中以中藥制劑居多，且需要長(zhǎng)期用藥。如前所述，鑒于老齡群體肝功能均有不同程度下降，持續(xù)用藥引發(fā)藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)較高，故應(yīng)積極尋求即可保證療效又能降低肝損傷等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的藥物進(jìn)行選擇與用藥方案。

銀杏葉片主要成分為總黃酮醇苷，其具有清除多余的自由基，抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化的作用?？傸S酮醇苷還可清除血管壁上沉著物，增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液黏稠度，改善血液的流變性質(zhì)進(jìn)而改善微循環(huán)。亦符合中醫(yī)認(rèn)為的活血益氣功效，適用于干性老年性黃斑變性的治療，對(duì)維持眼底病變病情長(zhǎng)期穩(wěn)定和改善視功能具有良好的治療效果[11-12]。

甲鈷胺為一種內(nèi)源性的輔酶B12，在同型半胱氨酸合成蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基過(guò)程中發(fā)揮重要作用[13]；可促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的葉酸利用和核酸代謝，恢復(fù)終板電位的誘導(dǎo)作用，提高神經(jīng)纖維的興奮性。視網(wǎng)膜神經(jīng)元細(xì)胞及感光細(xì)胞不具備再生能力，采用甲鈷胺治療老年性黃斑變性，患者黃斑中心凹厚度無(wú)明顯變化，但視力水平有所提升，表明該藥物雖不能引起器質(zhì)性改變，卻可有效改善其功能性[14]。

在機(jī)體的各種細(xì)胞中，均有ALT的存在，但以肝細(xì)胞中的含量為最高，正常肝臟內(nèi)ALT的含量可達(dá)血液中含量的100倍。只有在肝臟組織受損，發(fā)生病變時(shí)，大量的ALT就會(huì)從肝細(xì)胞中釋放出來(lái)，到達(dá)血液[15]。導(dǎo)致肝臟細(xì)胞受損的原因很多，如遺傳病、傳染病、心臟病、酒精、藥物、毒物等等，其中藥物對(duì)肝臟的損傷，越來(lái)越得到臨床的重視，尤其對(duì)于長(zhǎng)期服藥患者。銀杏葉主要通過(guò)肝臟代謝，故服用半年后，密切監(jiān)測(cè)患者肝功能可對(duì)用藥引發(fā)藥物性肝損傷起到良好的預(yù)警效應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，治療后2組總有效率組間比較不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療前后2組黃斑中心凹平均厚度組內(nèi)、組間比較亦不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療后2組ALT水平較治療前均出現(xiàn)輕微升高，連續(xù)用藥組治療前后ALT水平存在差異；間斷用藥組治療前后ALT水平無(wú)差異；2組治療后ALT水平組間比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示雖然間斷用藥對(duì)患者治療效果與黃斑中心凹厚度未構(gòu)成有效影響，但可維持病情穩(wěn)定；且間斷用藥引發(fā)藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)更低。

綜上所述，銀杏葉片聯(lián)合甲鈷胺間斷用藥治療干性老年性黃斑變性的治療效果與連續(xù)用藥并無(wú)差異，而間斷用藥引發(fā)藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)更低。故建議臨床針對(duì)干性老年性黃斑變性患者可考慮采取間斷用藥這一安全性更高的方式治療。