黃煜 何慶

(西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610031)

《2020年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)心肺復(fù)蘇及心血管急救指南》(簡(jiǎn)稱(chēng)《2020指南》)的所有內(nèi)容及推薦意見(jiàn)均基于全面的證據(jù)評(píng)價(jià)基礎(chǔ)之上。需指出的是，《2020指南》的證據(jù)評(píng)價(jià)工作是隨《2020年國(guó)際心肺復(fù)蘇及心血管急救指南及治療建議》(簡(jiǎn)稱(chēng)《2020 CoSTR》)的證據(jù)評(píng)價(jià)工作共同進(jìn)行的?！?020 CoSTR》由國(guó)際復(fù)蘇聯(lián)絡(luò)委員會(huì)(ILCOR)編制并同時(shí)發(fā)表于2020年10月的《循環(huán)》和《復(fù)蘇》期刊中。ILCOR成立于1992年，目前由美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association，AHA)、歐洲復(fù)蘇協(xié)會(huì)、加拿大復(fù)蘇與卒中基金會(huì)、澳洲和新西蘭復(fù)蘇委員會(huì)、南非復(fù)蘇協(xié)會(huì)、美洲心臟基金會(huì)和亞洲復(fù)蘇協(xié)會(huì)組成?！?020指南》中不同的臨床問(wèn)題很多都在2020年進(jìn)行了最新的證據(jù)評(píng)價(jià)，而通常在這些組塊中都有“該建議由《2020 CoSTR》的證據(jù)評(píng)價(jià)支持”類(lèi)似的表述?！?020指南》和《2020 CoSTR》在編制理念和編寫(xiě)結(jié)構(gòu)等方面均有很大的不同。若作為指導(dǎo)不同人群臨床實(shí)踐的床旁工作，《2020指南》具有明顯的優(yōu)勢(shì)，而在證據(jù)評(píng)價(jià)過(guò)程中，AHA是和ILCOR的任務(wù)小組及其他機(jī)構(gòu)一起共同進(jìn)行工作的[1-2]。

各指南編寫(xiě)小組的人員構(gòu)成具有專(zhuān)業(yè)性和多樣性兼具的特點(diǎn)?！?020指南》有完善的編制、同行評(píng)審和最終審校的制定過(guò)程，并且采用嚴(yán)格的利益沖突政策以最小化偏倚風(fēng)險(xiǎn)及其對(duì)指南制定造成的影響。

1 證據(jù)評(píng)價(jià)

《2020指南》的證據(jù)回顧包括三種類(lèi)型：系統(tǒng)綜述(systematic review)、范圍綜述(scoping review)和證據(jù)更新(evidence update)[1]。

1.1 系統(tǒng)綜述

系統(tǒng)綜述是進(jìn)行現(xiàn)有證據(jù)收集及評(píng)價(jià)的基本方法?；具^(guò)程包括提出臨床問(wèn)題、文獻(xiàn)檢索、文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)采集、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估和得出結(jié)論幾個(gè)部分。2020年ILCOR對(duì)證據(jù)的系統(tǒng)綜述遵循GRADE(Grading of Recommendations，Assessment，Development and Evaluation)原則；各個(gè)ILCOR任務(wù)小組按照PICOST模式(population，intervention，comparator，outcome，study design，time frame)提出臨床問(wèn)題；隨之進(jìn)行詳細(xì)的文獻(xiàn)檢索，主要數(shù)據(jù)庫(kù)包括Medline、Embase和Cochrane Library databases等；每個(gè)相關(guān)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估由兩名研究人員共同進(jìn)行，偏倚評(píng)估的工具包括Cochrane和GRADE的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)、診斷性研究的QUADAS-2標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)后問(wèn)題的觀察性研究的GRADE標(biāo)準(zhǔn)等；研究人員對(duì)所有研究中各個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估和總結(jié)；最后基于GRADE原則對(duì)每個(gè)結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行分級(jí)(高、中、低和非常低)，見(jiàn)圖1[3]；如研究人員的評(píng)估結(jié)論存在分歧，將進(jìn)行更大范圍研究小組的討論并形成共識(shí)。

圖1 GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

近年來(lái)隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，在開(kāi)展臨床研究、分析研究證據(jù)和進(jìn)行推薦各個(gè)方面的方法學(xué)都有了很大的進(jìn)展。而循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)的更新，直接導(dǎo)致在不同臨床指南中，對(duì)于現(xiàn)有證據(jù)質(zhì)量的認(rèn)識(shí)、根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)作出臨床決策時(shí)的考量以及有待進(jìn)一步研究的問(wèn)題等方面都有了較大的變化。比如關(guān)于同一臨床問(wèn)題，在證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法學(xué)更新后，對(duì)于現(xiàn)有臨床證據(jù)的證據(jù)質(zhì)量可能產(chǎn)生更多的質(zhì)疑，在進(jìn)行推薦或臨床決策時(shí)考慮的問(wèn)題可能更為詳細(xì)和全面(包括證據(jù)質(zhì)量、平衡利弊、價(jià)值觀與偏好和資源使用多個(gè)方面)，可能會(huì)更多地發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有研究的局限，并對(duì)進(jìn)一步的研究產(chǎn)生更迫切的需求。在心肺復(fù)蘇領(lǐng)域，總體仍然存在高質(zhì)量研究相對(duì)缺乏的問(wèn)題，因而上述各個(gè)方面的問(wèn)題體現(xiàn)得也較為明顯。GRADE系統(tǒng)是當(dāng)前較為先進(jìn)的證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，近十余年被各臨床指南廣泛采用，也是《2020指南》和《2020 CoSTR》在系統(tǒng)綜述中所采用的方法學(xué)工具。

在系統(tǒng)綜述完成后，ILCOR任務(wù)小組會(huì)通過(guò)討論對(duì)每個(gè)結(jié)局指標(biāo)的臨床證據(jù)形成共識(shí)，進(jìn)而給出相應(yīng)的推薦意見(jiàn)，包括建議或反對(duì)某種治療方法、預(yù)后工具或診斷實(shí)驗(yàn)等。《2020 CoSTR》中對(duì)于單個(gè)的臨床問(wèn)題，可看到詳細(xì)的PICOST信息、對(duì)現(xiàn)有證據(jù)的科學(xué)陳述、臨床建議、在從證據(jù)到?jīng)Q策的過(guò)程中的重要考量問(wèn)題和當(dāng)前存在的問(wèn)題幾個(gè)方面的詳細(xì)內(nèi)容(圖2)[4]。

圖2 《2020 CoSTR》中關(guān)于“雙重除顫”問(wèn)題的建議

1.2 范圍綜述

范圍綜述是近十余年逐漸發(fā)展的一種文獻(xiàn)綜述形式和方法。2009年Grant等對(duì)14種不同類(lèi)型的綜述進(jìn)行了總結(jié)，其中包括范圍綜述。Joanna Briggs研究所在2015年提出系統(tǒng)綜述和范圍綜述都是循證過(guò)程中提供科學(xué)系統(tǒng)證據(jù)的方法。Arksey和O’Malley在2005年發(fā)布了第一個(gè)范圍綜述的方法學(xué)結(jié)構(gòu)，其后范圍綜述的方法進(jìn)行了不斷的更新和發(fā)展，包括提出研究問(wèn)題、檢索文獻(xiàn)、篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)、整理和分析數(shù)據(jù)以及提出結(jié)論幾個(gè)步驟[5]。和系統(tǒng)綜述相比，范圍綜述在上述各個(gè)環(huán)節(jié)都存在較大的不同。

在提出研究問(wèn)題方面，與系統(tǒng)綜述明確的PICOST結(jié)構(gòu)不同，范圍綜述的臨床問(wèn)題較為寬泛，有時(shí)會(huì)以PCO形式(population，concept，outcome)提出，包括研究對(duì)象、概念和結(jié)局指標(biāo)。在篩選文獻(xiàn)時(shí)，范圍綜述通常會(huì)納入正在進(jìn)行的尚未完成的研究。在整理分析數(shù)據(jù)過(guò)程中，范圍綜述對(duì)各個(gè)研究的研究設(shè)計(jì)、實(shí)施環(huán)境、抽樣方法、樣本特征、研究方案和結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量方法、各結(jié)局指標(biāo)主要結(jié)果等都會(huì)進(jìn)行詳細(xì)的采集和分析。范圍綜述通常不會(huì)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)，也不會(huì)進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。因此，與系統(tǒng)綜述不同，范圍綜述通過(guò)系統(tǒng)的檢索與綜合特定領(lǐng)域的相關(guān)研究，以描繪當(dāng)前研究開(kāi)展現(xiàn)狀及其獲取知識(shí)的范圍，其主要目的在于以下方面：識(shí)別相關(guān)領(lǐng)域中可用證據(jù)的類(lèi)型；進(jìn)一步澄清現(xiàn)有研究中的關(guān)鍵概念；比較和總結(jié)不同類(lèi)型研究的研究結(jié)果；為是否進(jìn)一步進(jìn)行系統(tǒng)綜述提供依據(jù)；提示未來(lái)的研究方向等。

《2020指南》明確提出進(jìn)行范圍綜述的目的在于提供一個(gè)關(guān)于特定話題的現(xiàn)有研究概況，以及明確是否有充足研究以建議進(jìn)行系統(tǒng)綜述[1]。ILCOR基于PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses)原則進(jìn)行范圍綜述。需注意的是，范圍綜述不會(huì)直接促成新的ILCOR推薦意見(jiàn)或現(xiàn)有ILCOR建議的更新。

范圍綜述對(duì)于心肺復(fù)蘇具有十分明顯的價(jià)值。首先，在心肺復(fù)蘇的研究中，各個(gè)研究之間存在明顯的異質(zhì)性，包括研究設(shè)計(jì)的不同、納入人群的特征各異和具體干預(yù)方法細(xì)節(jié)差異顯著等問(wèn)題，研究質(zhì)量也參差不齊，因此，要進(jìn)行數(shù)據(jù)合并或直接進(jìn)行系統(tǒng)綜述存在很多局限，而適時(shí)地進(jìn)行范圍綜述能很好地對(duì)現(xiàn)有研究現(xiàn)狀進(jìn)行了解，避免進(jìn)行不必要的系統(tǒng)綜述工作。

其次，近年來(lái)關(guān)于心肺復(fù)蘇的研究數(shù)量較之前也有很大的提高，不過(guò)關(guān)于特定的臨床問(wèn)題，對(duì)于不同的特定人群，干預(yù)方式具體細(xì)節(jié)的不同，結(jié)局指標(biāo)觀察和檢測(cè)方法的具體細(xì)節(jié)的不同等，都會(huì)影響臨床結(jié)局并會(huì)最終影響到對(duì)干預(yù)方法效應(yīng)的判斷和如何對(duì)臨床救治提供建議。比如，對(duì)于神經(jīng)電生理在心搏驟停幸存者神經(jīng)預(yù)測(cè)中的價(jià)值，不同研究中，研究人群的基線特征存在差異，具體的電生理檢測(cè)和分析策略等(包括開(kāi)始時(shí)間、持續(xù)時(shí)長(zhǎng)、具體監(jiān)測(cè)和分析標(biāo)準(zhǔn))存在差異，這會(huì)削減現(xiàn)有證據(jù)的適用范圍和價(jià)值。范圍綜述能以較高的效率發(fā)現(xiàn)上述問(wèn)題，并對(duì)下一步的研究設(shè)計(jì)提出重要的指導(dǎo)，比如更好地明確研究人群范圍，在研究設(shè)計(jì)時(shí)更多地考慮到合理的亞組分析，規(guī)范所采用的檢測(cè)方法等。再如，對(duì)于體外循環(huán)心肺復(fù)蘇(extracorporeal cardiopulmonary resuscitation,ECPR)，《2020指南》的證據(jù)總結(jié)和推薦意見(jiàn)都比較簡(jiǎn)單。ECPR在現(xiàn)今的臨床搶救工作中已得到較為廣泛的運(yùn)用，病例數(shù)量也不少，然而，關(guān)于啟動(dòng)ECPR的時(shí)機(jī)，篩選合適的患者進(jìn)行ECPR，選擇合適的研究人群均待明確，因此進(jìn)行系統(tǒng)綜述可能意義不大，而范圍綜述對(duì)于明確ECPR的實(shí)施人群，開(kāi)展進(jìn)一步的大規(guī)模高質(zhì)量的臨床研究，具有很大的提示價(jià)值。

再次，在心肺復(fù)蘇的研究中，現(xiàn)有指南雖然對(duì)各個(gè)主題都提出了較為詳盡的臨床問(wèn)題，但客觀上很多具有很大臨床價(jià)值的問(wèn)題仍無(wú)相應(yīng)的臨床推薦。其原因包括相關(guān)干預(yù)措施尚缺乏理論基礎(chǔ)，臨床研究尚未廣泛開(kāi)展；相關(guān)概念尚不明確或未得到足夠重視；現(xiàn)有臨床研究十分缺乏；甚至有前景的研究方向也不明朗等。比如，在心肺復(fù)蘇的呼吸支持中，有創(chuàng)機(jī)械通氣的使用，在心肺復(fù)蘇指南中一直未進(jìn)行過(guò)明確的臨床指導(dǎo)。而在實(shí)際臨床醫(yī)療中，有創(chuàng)機(jī)械通氣是ICU、手術(shù)室和急診室都十分常用的呼吸支持方法，并且在心肺復(fù)蘇中也可能會(huì)有實(shí)際運(yùn)用。關(guān)于機(jī)械通氣在心肺復(fù)蘇中的運(yùn)用，包括基本原則、通氣模式的選擇、具體參數(shù)的設(shè)置和報(bào)警設(shè)置等，現(xiàn)有臨床研究已給予了一定的關(guān)注，這也是提高心肺復(fù)蘇臨床醫(yī)療質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。當(dāng)然，目前存在研究質(zhì)量和具體研究方案等各方面的局限性。進(jìn)行范圍綜述能極大地幫助研究人員發(fā)現(xiàn)具有價(jià)值的臨床問(wèn)題和新的研究方向，進(jìn)一步明確該臨床問(wèn)題的相關(guān)概念，并且制定具體的進(jìn)一步研究計(jì)劃。在實(shí)驗(yàn)室研究特別是體內(nèi)研究中，現(xiàn)階段也發(fā)現(xiàn)了一系列可能具有治療作用的治療方法，如新的復(fù)蘇藥物和新的體溫控制方法等，但可能臨床研究的開(kāi)展仍十分局限或幾乎尚未進(jìn)行臨床研究。范圍綜述能很快地發(fā)現(xiàn)上述問(wèn)題并促使進(jìn)一步研究的進(jìn)行。另外，當(dāng)針對(duì)特定研究人群的臨床研究數(shù)據(jù)有限時(shí)，相關(guān)領(lǐng)域的研究可能仍存在較大的提示價(jià)值。比如限制性輸血策略在消化道大出血救治中的作用，現(xiàn)有臨床研究仍較為局限，然而，限制性輸血策略在創(chuàng)傷出血救治中的作用有更為充足的臨床證據(jù)進(jìn)行證實(shí)，基于上述證據(jù)，現(xiàn)有的臨床共識(shí)也考慮在消化道大出血中采取限制性輸血策略可能會(huì)獲益[6]。這類(lèi)問(wèn)題在心肺復(fù)蘇中可能更為明顯。比如在自主循環(huán)恢復(fù)后的呼吸和循環(huán)支持中，現(xiàn)有研究對(duì)于自主循環(huán)恢復(fù)后特定人群的臨床證據(jù)仍十分有限，而更多的可能是結(jié)合其他危重癥如膿毒癥休克等患者的呼吸、循環(huán)支持相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行考慮或臨床推薦。與之類(lèi)似，雖然ECPR的臨床證據(jù)較為有限，但在除心肺復(fù)蘇外的其他瀕臨死亡的危重癥救治中，體外生命支持技術(shù)得到了廣泛的運(yùn)用，而對(duì)相關(guān)研究結(jié)果的分析對(duì)ECPR的運(yùn)用也具有重要的提示價(jià)值。范圍綜述能全面地對(duì)特定問(wèn)題的相關(guān)研究(包括相似領(lǐng)域的研究、實(shí)驗(yàn)室研究以及目前指南尚未關(guān)注或總結(jié)的研究等)進(jìn)行了解和總結(jié)，并基于上述過(guò)程為現(xiàn)有臨床診療提供思路，以及為進(jìn)一步的研究提供重要的線索和方向。

1.3 證據(jù)更新

《2020指南》和《2020 CoSTR》的另一種證據(jù)回顧方式是證據(jù)更新，證據(jù)更新針對(duì)那些未進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)綜述或范圍綜述的問(wèn)題。一些研究問(wèn)題在過(guò)去幾年里并未進(jìn)行正式的證據(jù)回顧，而研究人員會(huì)從最后一次進(jìn)行正式的證據(jù)回顧的時(shí)間開(kāi)始，對(duì)在此時(shí)間之后發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索和信息采集。文獻(xiàn)檢索主要在Medline數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行，是否進(jìn)行其他數(shù)據(jù)來(lái)源的文獻(xiàn)檢索由研究人員自行決定。根據(jù)證據(jù)更新的結(jié)果，如有必要再進(jìn)行系統(tǒng)綜述等證據(jù)回顧工作。

證據(jù)更新是有效的獲取臨床證據(jù)更新的方法。同Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的更新策略相似，在有充足的臨床證據(jù)以更新系統(tǒng)綜述時(shí)，需進(jìn)行新的系統(tǒng)綜述，可能進(jìn)一步導(dǎo)致指南推薦的更新。當(dāng)無(wú)新的臨床證據(jù)或新的臨床證據(jù)不足以為新的系統(tǒng)綜述提供依據(jù)時(shí)，無(wú)需進(jìn)行更多的系統(tǒng)綜述或指南更新工作。

2 指南編制

各指南編寫(xiě)小組包括了多學(xué)科的專(zhuān)家。比如，“成人基礎(chǔ)和高級(jí)生命支持”編寫(xiě)小組包括了急診、重癥醫(yī)學(xué)、心血管病學(xué)、毒理學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、急救服務(wù)、教育、研究和公共衛(wèi)生領(lǐng)域的專(zhuān)家；“兒童基礎(chǔ)和高級(jí)生命支持”編寫(xiě)小組由兒童重癥醫(yī)學(xué)、兒童心血管重癥、兒童心血管病學(xué)專(zhuān)科醫(yī)生、急診醫(yī)生和護(hù)士組成；“新生兒基礎(chǔ)和高級(jí)生命支持”編寫(xiě)小組成員包括具有臨床醫(yī)學(xué)、教育、研究和公共衛(wèi)生背景的新生兒醫(yī)生和護(hù)士；“復(fù)蘇教育科學(xué)”編寫(xiě)小組由復(fù)蘇教育、臨床醫(yī)學(xué)、護(hù)理學(xué)、院前救護(hù)和公共衛(wèi)生及教育研究領(lǐng)域的專(zhuān)家組成；“救治系統(tǒng)”編寫(xiě)小組包括臨床醫(yī)學(xué)、教育、研究和公共衛(wèi)生相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜摇?/p>

在制定臨床指南時(shí)，各個(gè)AHA編寫(xiě)小組會(huì)回顧所有當(dāng)前相關(guān)的AHA心肺復(fù)蘇和心血管急救指南，相關(guān)的《2020 CoSTR》證據(jù)和建議，以及所有相關(guān)的證據(jù)更新結(jié)果，并決定現(xiàn)有推薦是否需再次確認(rèn)、更新、取消或是重新加入新的推薦意見(jiàn)。在制定建議時(shí)，編寫(xiě)小組會(huì)賦予每項(xiàng)建議相應(yīng)的推薦級(jí)別(見(jiàn)圖3)和證據(jù)等級(jí)[1]。

指南的每篇文章都會(huì)送予5名AHA指定的相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜疫M(jìn)行同行評(píng)議并遵循盲法。所有指南最終由AHA科學(xué)建議，合作委員會(huì)以及AHA執(zhí)行委員會(huì)審閱并發(fā)表。ILCOR證據(jù)評(píng)估流程和AHA指南制定流程均受?chē)?yán)格的AHA披露政策約束，使與行業(yè)的關(guān)系及其他利益沖突完全透明，并保護(hù)這些流程免受不當(dāng)影響?！?020指南》“證據(jù)評(píng)價(jià)和指南制定”中有關(guān)于利益沖突原則的詳細(xì)描述[1]。

需注意的是，指南的各項(xiàng)建議在撰寫(xiě)時(shí)所采用的表述和建議的推薦級(jí)別相對(duì)應(yīng)。具體表述和關(guān)于各推薦級(jí)別內(nèi)涵的闡述見(jiàn)圖3。

圖3 《2020指南》中臨床建議的推薦級(jí)別

《2020指南》的編制遵循嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)原則，有完整的建議指定流程，并有完善的政策避免利益沖突的影響。《2020指南》在證據(jù)評(píng)價(jià)、指南更新模式和編制模式等方面都與以前有較大的區(qū)別，這些改變對(duì)指南指導(dǎo)臨床救治和進(jìn)一步研究所產(chǎn)生的影響，可能只有在之后的臨床診療及研究過(guò)程中去體會(huì)。