王佳玲 葉建榮

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830011)

近年來2型糖尿病的發(fā)病率不斷升高，1型糖尿病主要表現(xiàn)為胰島B細(xì)胞的進(jìn)行性破壞，導(dǎo)致胰島素分泌絕對減少，使機(jī)體處于高血糖狀態(tài)，最終導(dǎo)致全身臟器的損害，其中以腎臟損害最為突出；而2型糖尿病患者早期表現(xiàn)為細(xì)胞對胰島素的敏感性下降，隨后出現(xiàn)胰島B細(xì)胞的減少，患者往往合并高脂血癥和高血壓等慢性疾病，2型糖尿病患者常以心血管并發(fā)癥為主要死因。

糖尿病患者可能比一般患者更易發(fā)生心肌梗死及心肌梗死后并發(fā)癥，長期血糖升高的患者與血糖正常的患者相比，表現(xiàn)為心肌梗死后梗死面積更大[1]，其原因可能與心肌細(xì)胞的多種保護(hù)機(jī)制受損、血管內(nèi)皮功能障礙和慢性炎癥有關(guān)。且糖尿病本身也易引起心血管的病理性改變，如動脈粥樣硬化和糖尿病心肌病等。

遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理是通過阻斷遠(yuǎn)隔臟器的血流，如下肢或上肢、有創(chuàng)或無創(chuàng)的方法，使機(jī)體經(jīng)歷短暫的缺血再灌注的過程。大量研究發(fā)現(xiàn),遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理可在急性缺血缺氧的情況下,發(fā)揮心、肺、腎和腦等重要器官的保護(hù)作用，對心臟的保護(hù)作用主要體現(xiàn)在心肌梗死后的心肌損傷標(biāo)志物、心肌梗死面積和遠(yuǎn)期死亡率的降低[2]，其保護(hù)機(jī)制尚不清楚，可能與保護(hù)信號通路的激活、抗氧化應(yīng)激、釋放舒張血管物質(zhì)和激活自噬有關(guān)。

近年來一些研究表明，糖尿病和高血糖狀態(tài)可能會減弱甚至消除遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)作用，Wider等[3]發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理可減少心肌梗死面積，并將缺血預(yù)處理后大鼠的血清加入到缺氧和復(fù)氧的心肌細(xì)胞中，其結(jié)論是心肌細(xì)胞的存活率提高，但將遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理大鼠的血清加入合并2型糖尿病的缺氧和復(fù)氧損傷的心肌細(xì)胞中，其結(jié)論是該方法并不能提高細(xì)胞的存活率,說明2型糖尿病有可能會減弱遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)作用，可能的原因如下。

1 磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路的受損

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號通路的激活被認(rèn)為具有心肌保護(hù)作用。PI3K可經(jīng)多種途徑激活并使Akt磷酸化，磷酸化的Akt(P-Akt)處于激活狀態(tài)[4]，下游的信號如糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白和內(nèi)皮型一氧化氮合酶，促凋亡基因如Bax、含半胱氨酸的胱天蛋白酶(caspase)-3、8、9以及抗凋亡基因B淋巴細(xì)胞瘤-2基因等接受P-Akt的調(diào)控[5]，P-Akt可上調(diào)抗凋亡基因如B淋巴細(xì)胞瘤-2基因，下調(diào)促凋亡基因如Bax、caspase-3、8、9，發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞存活的作用，緊急狀態(tài)下,P-Akt還可使GSK-3β和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白失活，極大程度上改善細(xì)胞的缺血缺氧狀態(tài)。

Yu等[6]證實(shí)胰島素可激活PI3K/Akt信號通路和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路，PI3K/Akt信號通路促進(jìn)葡萄糖的攝取與糖原的合成，MAPK信號通路的激活導(dǎo)致胰島素抵抗，在正常人體中兩種信號通路處于動態(tài)平衡狀態(tài)，但在2型糖尿病早期，胰島素抵抗導(dǎo)致胰島素的過度分泌，造成PI3K/Akt信號通路的脫敏，同時MAPK信號通路的過度激活加劇了胰島素抵抗，導(dǎo)致循環(huán)中游離的脂肪酸和血糖的升高，誘發(fā)血管內(nèi)皮的破壞，促進(jìn)了動脈粥樣硬化的形成。Li等[7]發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理可能是通過激活PI3K/Akt信號通路導(dǎo)致GSK-3β磷酸化(失活態(tài))實(shí)現(xiàn)的，GSK-3β失活導(dǎo)致β連環(huán)蛋白的降解減少，β連環(huán)蛋白在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮激活細(xì)胞增殖和存活基因表達(dá)的作用，使得心肌凋亡的面積減少。但Wu等[8]在大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠的GSK-3β增高，使用氯化鋰可抑制GSK-3β的表達(dá)，使用氯化鋰后表現(xiàn)出心肌細(xì)胞凋亡的減少和相應(yīng)的促凋亡蛋白/抗凋亡蛋白的比例下降，表明糖尿病大鼠GSK-3β水平的長期升高和PI3K/Akt信號通路的抑制有可能是導(dǎo)致遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)作用減弱的機(jī)制之一。

2 炎癥與血管舒張功能受損

Azul等[9]研究發(fā)現(xiàn),糖尿病大鼠的心臟大血管表現(xiàn)出更高的炎癥趨化因子水平、氧化物水平和丙二醛水平以及較低的抗氧化超氧化物歧化酶水平，且精氨酸水平的降低導(dǎo)致了一氧化氮(NO)的生物利用度降低，影響冠狀動脈的舒張功能。2型糖尿病常與高血脂和肥胖伴行，Azul等發(fā)現(xiàn)肥胖型大鼠會加重促炎因子的表達(dá)和趨化巨噬細(xì)胞向血管壁游走，進(jìn)而造成血管內(nèi)皮的破壞和動脈粥樣硬化的發(fā)生。Ghazizadeh等[10]研究也發(fā)現(xiàn),糖尿病患者的丙二醛和氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)水平比正常人明顯升高，當(dāng)高密度脂蛋白<0.9 mmol/L時，丙二醛水平與ox-LDL呈正相關(guān)，ox-LDL被認(rèn)為是動脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵，ox-LDL還可刺激腎小球系膜細(xì)胞增生，導(dǎo)致尿蛋白加重，而Fangel等[11]發(fā)現(xiàn),在無明顯冠狀動脈狹窄的基礎(chǔ)上，蛋白尿水平可作為糖尿病患者心血管不良事件的預(yù)測因素。隨著蛋白尿水平的升高，心肌梗死與心力衰竭的發(fā)生率也相應(yīng)增加，蛋白尿可能是糖尿病全身微血管損害在腎臟的表現(xiàn)，蛋白尿的嚴(yán)重程度有可能與心臟微血管損害程度相關(guān)，而心臟的微血管控制心肌灌注和冠狀動脈的儲備，糖尿病患者一旦發(fā)生心肌梗死，其心肌的低氧儲備和冠狀動脈不能有效地舒張，有可能是糖尿病患者心肌梗死預(yù)后較差的原因。內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPCs)的動員有利于新生血管的形成與血管的舒張，Ling等[12]發(fā)現(xiàn)在急性心肌梗死的情況下，缺氧誘導(dǎo)因子通過促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)NO的生物合成，誘導(dǎo)EPCs的活化，發(fā)揮心肌保護(hù)作用，但2型糖尿病患者發(fā)生急性心肌梗死后的缺氧誘導(dǎo)因子和內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性是降低的，血管內(nèi)皮生長因子的水平一過性升高后又迅速降低，導(dǎo)致ECPs的動員減少和心肌對NO的敏感性降低，因此不能起到很好的血管舒張作用。一過性的C反應(yīng)蛋白升高有利于EPCs的動員，這可能是遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理的一個保護(hù)機(jī)制，但長期的C反應(yīng)蛋白升高可降低EPCs的濃度，糖尿病患者體內(nèi)的炎癥因子水平高于正常人，這也許是2型糖尿病削弱遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理的機(jī)制之一，并且EPCs的濃度降低不利于新生血管的形成，這可能是糖尿病患者一旦發(fā)生心肌梗死或冠狀動脈嚴(yán)重狹窄預(yù)后較差的原因。

3 長期自噬功能受抑制

自噬是一種蛋白酶體降解系統(tǒng)，自噬的激活有利于維持細(xì)胞的穩(wěn)定，自噬的本質(zhì)是細(xì)胞程序性死亡。在細(xì)胞急性的缺血缺氧情況下，自噬誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量的空泡，以保證細(xì)胞通過三羧酸循環(huán)產(chǎn)生能量來維持細(xì)胞存活[13]，但自噬也參與病理過程，過度的自噬可能造成心肌細(xì)胞肥大、心力衰竭和心肌纖維化，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白敏感型復(fù)合體(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)作為一種自噬的負(fù)性調(diào)節(jié)劑，2型糖尿病患者中mTORC1的活性是增強(qiáng)的，而敲除mTORC1基因加速了心力衰竭的發(fā)生，因此mTORC1活性的增強(qiáng)導(dǎo)致自噬的抑制可能是2型糖尿病狀態(tài)下機(jī)體的適應(yīng)性改變[14]，然而在心肌再灌注的情況下使用mTORC1信號通路抑制劑激活自噬,可減少心肌損傷，其原因可能是自噬的增強(qiáng)以維持心肌在缺血缺氧情況下的正常代謝與能量供應(yīng)。遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理對心肌缺血后的保護(hù)作用可能是通過增強(qiáng)細(xì)胞的自噬功能。Li等[15]發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理可能通過上調(diào)microRNA144以減弱mTORC1的作用，進(jìn)而使細(xì)胞自噬增強(qiáng)來保護(hù)缺血缺氧的心肌細(xì)胞。2型糖尿病患者體內(nèi)的自噬激活已被弱化，缺血預(yù)處理產(chǎn)生自噬增強(qiáng)的作用有可能被減弱，但其保護(hù)作用是否存在還需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

4 神經(jīng)病變

2型糖尿病后期常合并中樞神經(jīng)、自主神經(jīng)和周圍神經(jīng)的病變，Basalay等[16]發(fā)現(xiàn),遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理可能通過胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)作用于心肌細(xì)胞以發(fā)揮心肌保護(hù)作用。GLP-1由小腸黏膜上皮的L細(xì)胞分泌，具有刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素的功能，近年來發(fā)現(xiàn)GLP-1受體還分布在心房肌和心室肌細(xì)胞，在心肌缺血再灌注損傷的情況下，GLP-1受體的激活有利于減少梗死面積，但需完整的迷走神經(jīng)反射才能刺激GLP-1的分泌。當(dāng)糖尿病患者發(fā)生自主神經(jīng)功能損害時，該通路的保護(hù)作用可能減弱甚至消失。2型糖尿病患者合并股神經(jīng)或坐骨神經(jīng)病變時遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理保護(hù)作用消失[17]。

5 結(jié)語與展望

2型糖尿病狀態(tài)下，遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)作用減弱，并且2型糖尿病患者更易發(fā)生心肌梗死且預(yù)后較差。一些動物實(shí)驗(yàn)研究表明,遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理可減少糖尿病小鼠心肌梗死面積，但動物實(shí)驗(yàn)常以破壞胰島B細(xì)胞和/或短期高糖喂養(yǎng)制造2型糖尿病小鼠模型。動物模型體內(nèi)可能不存在胰島素抵抗、慢性炎癥狀態(tài)和心血管的損傷，但也不能完全確定遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理在2型糖尿病患者體內(nèi)的保護(hù)作用消失，如果能改善2型糖尿病損傷的信號通路就有可能改善遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理的心肌保護(hù)作用和患者預(yù)后。近年來對一些藥物的研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇作為一種自噬的增強(qiáng)劑，可能在心肌缺血缺氧條件下維持心肌的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定與能量供應(yīng)，因此有可能改善糖尿病患者緊急缺血狀態(tài)下自噬的抑制；二甲雙胍是一種2型糖尿病患者常用的降糖藥物，二甲雙胍可增加組織細(xì)胞對胰島素的敏感性而起到降低血糖和血脂的作用，Cameron等[18]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過抑制核因子κB的激活，進(jìn)而減少炎癥因子的表達(dá)，Ram等[19]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可改善心臟移植后的血管變性，因此二甲雙胍有可能改善糖尿病患者的冠狀動脈舒張功能和促進(jìn)新生血管的形成，同時二甲雙胍可降低血脂，預(yù)防動脈粥樣硬化的加重和穩(wěn)定斑塊，有可能改善心肌梗死的預(yù)后。