楊克勤

(貴港市人民醫(yī)院骨科/廣西數(shù)字醫(yī)學(xué)與3D打印臨床醫(yī)學(xué)研究中心，廣西貴港市 537100)

【提要】 3D打印技術(shù)的突出優(yōu)勢是能夠自由設(shè)計、制作任意形狀的個性化多孔結(jié)構(gòu)假體，很好地解決了傳統(tǒng)假體中存在的與特殊患者骨缺損的解剖及力學(xué)性能不匹配等問題。3D打印金屬假體植入物為骨科修復(fù)重建的復(fù)雜病例提供了相對快速和有效的解決方案，在骨科領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用前景。

對創(chuàng)傷或骨腫瘤切除后所導(dǎo)致的骨缺損需要進行骨的修復(fù)重建，由于骨組織的力學(xué)重建要求，通常以金屬植入物提供力學(xué)支撐，使患者能夠早期進行康復(fù)活動，并防止相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[1]。但是，骨科標(biāo)準(zhǔn)化的植入物一般難以滿足罕見特殊骨缺損的病例，而傳統(tǒng)的鑄造和粉末冶金等加工制備方法又很難制造出符合人體骨缺損復(fù)雜解剖形態(tài)及內(nèi)部結(jié)構(gòu)的定制式金屬植入物。同時，金屬植入物和骨組織之間的機械性能不匹配也容易出現(xiàn)應(yīng)力遮擋效應(yīng)，導(dǎo)致骨吸收并最終導(dǎo)致植入失敗。

目前3D打印已廣泛應(yīng)用于骨科領(lǐng)域，如3D打印的定制教學(xué)培訓(xùn)模型[2]、應(yīng)用于手術(shù)規(guī)劃的解剖模型[3-4]、應(yīng)用于提高手術(shù)置釘精度和安全性的置釘導(dǎo)板[5]等。此外，3D打印還可以設(shè)計、制備出與患者個性化骨缺損解剖形態(tài)完美匹配的定制式假體，通過金屬3D打印機打印出具有孔隙率受控的、與人體骨組織彈性模量匹配的金屬假體，從而解決金屬植入物與宿主骨組織形態(tài)與力學(xué)不匹配的難題，并減少與應(yīng)力遮擋效應(yīng)相關(guān)的問題[6]。金屬3D打印為定制式植入物的生產(chǎn)提供了前所未有的可能性，通過設(shè)計、制作定制的金屬植入物來匹配特定的骨組織缺損形態(tài)和力學(xué)重建需求，從而推進個性化醫(yī)療的發(fā)展，在骨科領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用前景。現(xiàn)對骨科定制式3D打印金屬假體植入物的研究與應(yīng)用進展作一綜述。

1 3D打印金屬假體植入物材料

在骨科金屬植入物中，鈷鉻合金廣泛應(yīng)用于力學(xué)高負(fù)荷領(lǐng)域，但由于其硬度高，應(yīng)力遮擋效應(yīng)和骨吸收是其臨床應(yīng)用中的主要問題[7]。目前，多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計的3D打印金屬植入物在臨床應(yīng)用中成為熱門選擇之一，其中最重要的一類材料是Ti-6Al-4V鈦合金材料，因為它具有良好的機械性能優(yōu)勢及組織生物相容性[8-9]。鈦具有比不銹鋼更合適的強度重量比和更小的楊氏彈性模量[10-11]，因此與不銹鋼及其他金屬相比，醫(yī)用鈦合金能表現(xiàn)出更好的性能，特別是在骨組織向植入物內(nèi)生長、融合的能力方面。然而Ti-6Al-4V缺乏生物活性的特點限制了其應(yīng)用，因此有研究通過Ti-6Al-4V鈦合金表面改性技術(shù)以增強其表面的抑菌活性和細(xì)胞相容性[12]，并通過制作納米銀/氧化鋅復(fù)合羥基磷灰石涂層來預(yù)防感染和提高骨結(jié)合的性能[13]等，使其更具有生物活性。

鉭是一種有生物活性的金屬，其具有良好的生物相容性和耐腐蝕性，而且在骨組織中有類似于鈦金屬的骨整合特性。鉭的特性與松質(zhì)骨相似，已在包括髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、脊柱融合術(shù)、顱骨成形術(shù)、足踝手術(shù)和腫瘤重建手術(shù)等中作為骨移植替代物應(yīng)用。Wang等[14]的研究比較了孔徑為500 μm、孔隙率為70%的多孔鉭和鈦合金植入物的生物學(xué)性能，結(jié)果顯示多孔鉭金屬在小的骨缺損修復(fù)中具有與傳統(tǒng)多孔鈦植入物同等的生物學(xué)性能。Guo等[15]的研究顯示，使用選擇性激光熔融(selective laser melting, SLM)技術(shù)制備孔徑為400 μm的多孔鉭金屬支架，與對照組多孔Ti-6Al-4V鈦合金支架相比，具有更好的人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(human mesenchymal stem cells, hMSCs)的細(xì)胞黏附和增殖效果，放射學(xué)分析顯示鉭金屬支架的新骨形成率高于Ti-6Al-4V支架，組織學(xué)顯示與多孔Ti-6Al-4V支架相比，鉭金屬支架骨長入和骨整合能力更高，而且具有可控的彈性模量和抗壓強度。

2 3D打印金屬假體植入物的多孔結(jié)構(gòu)

楊氏彈性模量在骨骼的應(yīng)用中非常重要，因為較高的彈性模量會導(dǎo)致應(yīng)力遮擋效應(yīng)，從而導(dǎo)致植入失敗。計算機輔助設(shè)計可以獲得預(yù)先優(yōu)化設(shè)計且規(guī)則的多孔結(jié)構(gòu)，并通過金屬3D打印機生產(chǎn)出來。生產(chǎn)出的金屬假體植入物具有可控制應(yīng)力遮擋效應(yīng)的潛力，而且可以觸發(fā)骨誘導(dǎo)，降低彈性模量和植入物的重量[16]。Wang等[17]通過改進的非均相孔徑多孔設(shè)計和電子束熔融技術(shù)(electron beam melting，EBM)制備的Ti-6Al-4V鈦合金結(jié)構(gòu)，從機械性能和生物學(xué)反應(yīng)的角度來看，非均相孔徑多孔設(shè)計具有可接受的楊氏彈性模量和抗壓強度值，顯示出類似骨骼的力學(xué)性能，楊氏彈性模量為8～15 GPa，強度為150～250 MPa。Wang等[18]還制作了一種模擬人體骨組織力學(xué)特性的、經(jīng)有限元優(yōu)化設(shè)計的高孔隙率(60%)多孔網(wǎng)格結(jié)構(gòu)，其機械性能類似于人骨，抗壓強度為169.5～250.9 MPa，楊氏彈性模量為14.7～25.3 GPa，密度為1.57～1.85 g/cm3，認(rèn)為符合人皮質(zhì)骨的力學(xué)性能要求，適合3D打印生產(chǎn)金屬植入物。

骨科金屬假體需要實現(xiàn)在體內(nèi)的長期穩(wěn)定性，金屬假體只有與宿主骨組織結(jié)合才能在體內(nèi)維持足夠的穩(wěn)定時間，植入物與骨的結(jié)合依賴于成骨、骨誘導(dǎo)、骨傳導(dǎo)和骨整合四個過程。3D打印金屬植入物可以實現(xiàn)理想匹配個性化骨缺損形態(tài)的假體形狀輪廓；3D打印可以實現(xiàn)植入物結(jié)構(gòu)及其表面的多孔支架結(jié)構(gòu)，促進骨長入，從而實現(xiàn)長期的植入物穩(wěn)定。研究顯示[19]，從成骨活性方面來看，植入物的多孔支架結(jié)構(gòu)、孔隙率和孔徑大小影響細(xì)胞的生長行為，具有較小的孔徑(400～620 μm)、高孔隙率(75%)和開放多孔錐體結(jié)構(gòu)可獲得最高的細(xì)胞代謝活性和遷移能力，是目前適合的結(jié)構(gòu)之一。Lv等[20]的研究設(shè)計了640 μm孔徑和1 200 μm孔徑的Ti-6Al-4V圓柱形多孔支架，并通過EBM技術(shù)生產(chǎn)，在體外對其細(xì)胞相容性和成骨能力進行評估。結(jié)果顯示，640 μm孔徑和1 200 μm孔徑多孔支架均能支持hMSCs的附著和增殖。與1 200 μm孔徑相比，640 μm孔徑的支架與hMSCs的相容性更高，并且其因有更大的表面積而可以實現(xiàn)更好的成骨作用。Wang等[21]采用計算機輔助設(shè)計和SLM技術(shù)制備了規(guī)則分布的、不規(guī)則分布的、梯度分布的金剛石晶格結(jié)構(gòu)，以及桁架結(jié)構(gòu)的四面體結(jié)構(gòu)單元四種不同孔隙結(jié)構(gòu)的多孔鈦支架，平均孔徑500 μm、支柱尺寸400 μm、平均孔隙率70%，通過有限元分析和壓縮試驗對四種多孔支架的力學(xué)性能進行評估。結(jié)果表明，盡管四種孔隙結(jié)構(gòu)的多孔鈦支架的力學(xué)性能不同，但均具有一定的力學(xué)適應(yīng)性，而且在兔模型的體內(nèi)實驗中，四種多孔鈦支架均適合新骨長入和融合，多孔鈦支架中的四種不同孔隙結(jié)構(gòu)均提供了良好的骨結(jié)合和成骨作用。已有多項研究表明，促進成骨和骨整合的最佳孔徑約為640 μm，多孔結(jié)構(gòu)間互通率為100%[22]。

3 骨科定制式3D打印金屬假體植入物的設(shè)計加工

骨科定制式3D打印金屬假體植入物的主要優(yōu)勢之一是個性化程度高，尤其適合于標(biāo)準(zhǔn)化植入物無法滿足的復(fù)雜案例，可以根據(jù)實際骨缺損情況設(shè)計與骨缺損解剖形態(tài)匹配，并且符合局部生物力學(xué)分布的、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的植入物。其設(shè)計過程大致可以分為醫(yī)學(xué)圖像獲取、圖像分割、三維重建、術(shù)前規(guī)劃、植入物設(shè)計等[23]。目前用于骨科醫(yī)學(xué)圖像分割最常見的是基于CT圖像的分割，分割的精度可達到0.62±0.76 mm[24]。CT檢查對骨組織病變的顯示具有天然的優(yōu)勢，而MRI檢查對于顯示肌肉、肌腱等軟組織病變更理想。曲揚等[25]對患者的CT和MRI圖像進行配準(zhǔn)、融合，充分發(fā)揮CT和MRI檢查的各自優(yōu)勢，對骨骼及病變組織圖像進行分割、重建，可以精確判定難治性骨盆腫瘤邊界，聯(lián)合計算機輔助設(shè)計個性化3D打印植入物和安裝置釘導(dǎo)板，在難治性骨盆腫瘤術(shù)前規(guī)劃中具有重要的臨床應(yīng)用價值。

考慮到定制式醫(yī)療器械僅用于特定患者，其數(shù)量少，難以通過現(xiàn)行醫(yī)療器械注冊管理模式進行注冊，因此我國于2020年1月1日開始實施《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定(試行)》(以下簡稱《規(guī)定》)。《規(guī)定》要求定制式醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)經(jīng)過必要的設(shè)計驗證，設(shè)計驗證可以采用多種模式，如制作試樣、設(shè)計評價、三維計算機模擬(有限元分析等)、臨床對比等。定制式醫(yī)療器械力學(xué)等效模型(具有和原模型功能相同、運動相同、材料相同的模型，可用于和原模型同等邊界條件、載荷下的模型校驗)校驗就是其中一種。Wang等[26]采用基于Archard定律的有限元分析方法，對膝關(guān)節(jié)假體的前后運動、內(nèi)外運動，接觸面積、接觸力、接觸應(yīng)力，體積磨損率、磨損深度和磨損分布進行評估。研究結(jié)果表明，模擬產(chǎn)生的膝關(guān)節(jié)運動學(xué)更接近于人類步態(tài)，認(rèn)為設(shè)計的植入物可通過有限元方法評估假體的機械性能和材料特性，其結(jié)果與體外試驗數(shù)據(jù)相當(dāng)，而且可以通過改變植入物模型參數(shù)的輸入，修改植入物的設(shè)計、材料和裝載條件等，以準(zhǔn)確調(diào)整植入物的機械強度，避免傳統(tǒng)方法難以避免的應(yīng)力遮擋效應(yīng)，獲得更優(yōu)化的植入物設(shè)計方案。有限元方法是評估植入物假體力學(xué)和材料特性的一種成熟的技術(shù)，具有成本低、計算速度快的優(yōu)點。但計算機計算能力的強弱、植入物模型復(fù)雜的程度和準(zhǔn)確性的高低是目前使用有限元方法進行臨床前檢測的主要考慮因素。然而可以預(yù)見的是，有限元方法最終將取代目前的植入物臨床前體外物理檢測試驗，在未來骨科植入物的開發(fā)中得到廣泛應(yīng)用[27]。

植入物設(shè)計完成后，需交由金屬3D打印機制作生產(chǎn)。金屬3D打印技術(shù)主要分為三大類:SLM、直接金屬激光燒結(jié)(direct metal laser-sintering, DMLS)和EBM。3D打印制備的多孔金屬植入物必須使用特殊的粉末回收系統(tǒng)以及超聲波等技術(shù)清除殘留在植入物表面及孔隙中的多余金屬粉末[28]。對于激光打印的金屬植入物，熱處理是標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)后處理程序之一，經(jīng)典的熱處理方法是在真空爐中加熱到800 ℃，維持2 h，以降低3D打印鈦合金的殘余應(yīng)力[29]。由于EBM使用730 ℃的制造溫度，通常無殘余應(yīng)力的微觀結(jié)構(gòu)，因此該方法生產(chǎn)的植入物的機械性能已可滿足醫(yī)學(xué)應(yīng)用[30]。植入物的后處理還可以通過增加額外的涂層以減少炎癥反應(yīng)和組織排斥，目前使用最廣泛的植入物涂層是羥基磷灰石和磷酸鈣，可以使植入物更具生物相容性并加速骨整合過程[31]。

4 骨科定制式3D打印金屬假體植入物的臨床應(yīng)用

3D打印可以設(shè)計制備任意形狀、個性化的植入物而不會增加其他額外的費用(如金屬植入物模具的設(shè)計、生產(chǎn)等)，可以設(shè)計高分辨率的定制植入物的形態(tài)以完全匹配患者的骨缺損解剖結(jié)構(gòu)，打印的產(chǎn)品在打印及后處理過程中非常容易進行滅菌，可以快速生產(chǎn)植入物，從而及時提供手術(shù)治療的器械。3D打印具有顯著的靈活性，降低了定制式金屬假體植入物的生產(chǎn)成本等諸多優(yōu)點[32]，因此其在骨科已獲得較廣泛的臨床應(yīng)用。

Teo等[33]通過數(shù)字化設(shè)計定制的骨折3D打印不銹鋼脛骨近端鎖定接骨板及手術(shù)置釘導(dǎo)板，從完成CT掃描開始，設(shè)計、制備鋼板所需平均時間為24 h 7 min，認(rèn)為可以在臨床可接受的時間范圍內(nèi)生產(chǎn)用于固定脛骨近端骨折的專用3D打印鋼板。Dekker等[34]對15例足踝部嚴(yán)重骨缺損、需矯形或關(guān)節(jié)融合的患者應(yīng)用定制3D打印鈦合金植入物治療，平均年齡53.3歲(22～74歲)，平均隨訪22個月(12～48個月)，15例患者中的13例經(jīng)CT掃描證實為影像學(xué)骨融合，疼痛和所有功能評分指標(biāo)均有顯著改善，認(rèn)為定制3D打印鈦合金植入物為治療復(fù)雜的大型骨缺損、畸形以及需關(guān)節(jié)融合的疾病提供了一種新的、有效的方法。

Xu等[35]報道應(yīng)用3D打印個性化鈦合金假體治療骨盆腫瘤切除術(shù)后骨缺損，認(rèn)為通過術(shù)前計算機輔助設(shè)計、聯(lián)合應(yīng)用3D打印腫瘤切除導(dǎo)板、假體安裝導(dǎo)板和個性化3D打印鈦合金假體進行骨盆腫瘤切除后的修復(fù)重建，可以實現(xiàn)更準(zhǔn)確的腫瘤切除和更理想的假體形狀和力學(xué)匹配，減少手術(shù)創(chuàng)傷，縮短手術(shù)時間，促進患者術(shù)后功能恢復(fù)。甘鋒平等[36]對膝關(guān)節(jié)周圍骨巨細(xì)胞瘤囊內(nèi)擴大刮除術(shù)后骨缺損應(yīng)用3D打印個性化鈦合金填充假體修復(fù)重建,認(rèn)為假體具有能與宿主骨生物融合、力學(xué)穩(wěn)定性高、關(guān)節(jié)功能恢復(fù)良好的優(yōu)點,可獲得較好的早期療效。Angelini等[37]前瞻性對13例患者(原發(fā)性骨腫瘤7例、骨轉(zhuǎn)移瘤3例、全髖關(guān)節(jié)置換翻修3例)使用定制EBM技術(shù)打印的鈦合金植入物重建嚴(yán)重骨缺損，重建部位為骨盆7例，肩胛骨、尺骨干、橈骨遠端、跟骨、脛骨遠端、股骨干各1例，平均隨訪13.7個月(6～26個月)，隨訪12個月和24個月的總生存率分別為100%和80%，認(rèn)為定制式3D打印金屬植入物在肌肉骨骼腫瘤和復(fù)雜翻修手術(shù)中具有優(yōu)勢。

Wang等[38]報道了1例診斷為脛骨膝關(guān)節(jié)假體松動伴骨缺損、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的83歲女性，應(yīng)用計算機輔助設(shè)計、3D打印個性化多孔純鉭金屬墊塊填充骨缺損部分輔助膝關(guān)節(jié)置換治療，在12個月的隨訪中，患者逐漸恢復(fù)了活動能力，認(rèn)為3D打印個性化的關(guān)節(jié)假體能精確重建骨缺損，植入物的多孔結(jié)構(gòu)能降低彈性模量，增加植入物的初始穩(wěn)定性，并可以誘導(dǎo)骨長入，因而取得了良好的隨訪結(jié)果。Chung等[39]報道了為1例腰椎感染導(dǎo)致巨大椎體骨缺損并截癱患者進行病灶清除的手術(shù)，并應(yīng)用3D打印鈦合金腰椎假體植入聯(lián)合后路釘棒系統(tǒng)內(nèi)固定重建腰椎，經(jīng)3年隨訪，X線片和CT圖像均證實腰椎假體與周圍骨組織穩(wěn)定融合，認(rèn)為當(dāng)傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化植入物無法解決時，3D打印植入物是一個較好的替代治療方案。

5 展 望

骨科定制式3D打印金屬假體植入物雖然已獲得較廣泛的臨床應(yīng)用和認(rèn)可，但其仍然是一個相對新的應(yīng)用，大部分文獻報道為早期應(yīng)用效果分析，大宗案例長期隨訪結(jié)果的報道不多。未來還需要進一步制定更加明確的定制式醫(yī)療器械質(zhì)量體系標(biāo)準(zhǔn)、參考數(shù)據(jù)和測試方法，以減少3D打印植入物設(shè)計、生產(chǎn)、驗證的時間和成本，并保證質(zhì)量。目前已發(fā)布的一些規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)對3D打印機器和處理技術(shù)進行了分類和鑒定，如《ASTM/ISO 52900:2015》和《ASTM F3303-2018》，未來還需要進一步制定3D打印植入物質(zhì)量控制體系標(biāo)準(zhǔn)[40]。預(yù)期骨科定制式3D打印金屬假體植入物與計算機輔助骨科手術(shù)(如計算機導(dǎo)航等)先進技術(shù)結(jié)合，將可以推動其更加廣泛、精準(zhǔn)的應(yīng)用[27]。