王 怡，何 靜，陳浩宇，李 燕，蔣 萍，滕家良

南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院/江蘇省省級機(jī)關(guān)醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210024

2 型糖尿病患者以中老年為主[1]。老年罹患糖尿病將增加過早死亡的風(fēng)險、功能性殘疾及包括高血壓和慢性心臟病在內(nèi)的合并癥，甚至導(dǎo)致認(rèn)知力和依從性都有所下降。美國ADA 推薦使用合作管理方法進(jìn)行糖尿病的治療服務(wù)。對于不符合預(yù)期目標(biāo)的患者，可以轉(zhuǎn)診到有臨床藥師參與的糖尿病管理團(tuán)隊。研究表明，臨床藥師的干預(yù)有利于對血糖的控制。然而，大多數(shù)研究中血糖控制是唯一的測量結(jié)果，可能沒有顯示出包含用藥管理和疾病護(hù)理的藥學(xué)服務(wù)綜合潛力。本研究除了按照常規(guī)對患者糖化血紅蛋白進(jìn)行跟蹤研究外，對患者的血脂水平以及糖尿病疾病的危險因素（眼部、足部、微量蛋白檢查）也進(jìn)行了分析，并根據(jù)患者實際疾病情況制定藥學(xué)服務(wù)干預(yù)方案，評價藥學(xué)服務(wù)干預(yù)的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇本院2019 年1～9 月老年慢性病門診患者作為研究人群?；颊呔栽竻⑴c并簽署知情同意書。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）患者年齡≥60 歲，意識清楚，無交流認(rèn)知障礙；（2）已診斷的糖尿病患者，具備至少1 次因糖尿病就診的門診或住院病歷記錄；（3）首次藥學(xué)問診前，基線糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7%。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）糖尿病視網(wǎng)膜病變處于增殖期患者；（2）為糖尿病腎病4 期及以上患者；（3）有耳聾、智力、其他障礙等影響隨診質(zhì)量的患者；（4）有癌癥、血液系統(tǒng)疾病等其他嚴(yán)重疾病患者。

1.1.3 退出標(biāo)準(zhǔn)（1）未能堅持整個隨訪過程的患者；（2）隨訪期間發(fā)現(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)所列問題的患者。

1.2 方法

在這個多學(xué)科管理（MDT）計劃中，用藥管理門診的藥師與相關(guān)科室臨床醫(yī)師達(dá)成協(xié)議，患者可以通過醫(yī)生推薦，也可自行直接進(jìn)入管理。參與用藥管理門診后，患者即被藥師問診并隨訪。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者分為常規(guī)組和干預(yù)組，各100 例。在9 個月的實驗期內(nèi)，常規(guī)組實施普通管理，即常規(guī)的醫(yī)學(xué)診療，臨床藥師不作干預(yù)。干預(yù)組實施資料收集、健康宣教、用藥指導(dǎo)、醫(yī)藥溝通、監(jiān)護(hù)跟蹤等藥學(xué)服務(wù)。對患者的用藥情況利用歐洲藥學(xué)監(jiān)護(hù)網(wǎng)絡(luò)基金會構(gòu)建的PCNE-DRP法進(jìn)行整理分析。實施方案見圖1。

圖1 臨床藥師對藥學(xué)干預(yù)組糖尿病患者管理流程圖

1.2.1 患者資料收集 臨床藥師通過藥學(xué)問診收集患者的個人資料并建立檔案，內(nèi)容包括患者的基本信息、疾病進(jìn)展情況、用藥情況、糖尿病檢測相關(guān)指標(biāo)、藥品不良反應(yīng)等。

1.2.2 優(yōu)化治療 ①健康宣教：主要內(nèi)容包括糖尿病疾病的知識、自我監(jiān)測的重要性、合理飲食及規(guī)律運動的意義、心理健康教育、藥物使用相關(guān)知識和并發(fā)癥預(yù)防常識等。使患者清楚地了解糖尿病疾病特點和并發(fā)癥的危害性，掌握飲食和運動療法。向患者闡述用藥依從性對于治療效果的重要性，以及開展藥學(xué)服務(wù)的意義。讓患者學(xué)會如何進(jìn)行血糖監(jiān)測、識別和處理低血糖、病情變化時及時就醫(yī)、不要隨意地增減藥物。②用藥指導(dǎo)：鑒于導(dǎo)致用藥依從性差以及用藥效果的不佳的主要原因是患者對藥物的用法用量、用藥時間的不清楚以及對藥物不良反應(yīng)的擔(dān)憂；宜要求患者閱讀藥品說明書并給予指導(dǎo)，著重強(qiáng)調(diào)用藥時間、注意事項，藥物不良反應(yīng)發(fā)生時的應(yīng)對措施，解除患者的疑慮，避免發(fā)生自行停藥情況。告知患者不同的降糖藥物，使用時間不同，不能一概而論。如二甲雙胍腸溶片、磺脲類胰島素促泌藥、格列奈類胰島素促泌藥宜餐前服用；二甲雙胍普通片、α-葡萄糖苷酶抑制藥應(yīng)隨餐服用；而噻唑烷二酮類、DPP-4 抑制藥則不受進(jìn)餐影響。中效、長效胰島素應(yīng)皮下給藥，切忌不能靜脈給藥。未避免常見的低血糖不良反應(yīng)的發(fā)生，建議患者攜帶糖果預(yù)防低血糖反應(yīng)等。③醫(yī)藥溝通：藥師及時與醫(yī)師交流藥物信息，對存在不合理用藥現(xiàn)象給予及時反饋，協(xié)助醫(yī)師進(jìn)行科學(xué)化的調(diào)整，降低藥物使用的復(fù)雜性，同時及時處理在用藥過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。在與醫(yī)師溝通中藥師主要從有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性三方面進(jìn)行分析考慮：

有效性：患者是否存在無效的藥物治療（是否對藥物產(chǎn)生耐藥，藥物劑型或給藥途徑是否不當(dāng)，藥物治療是否無效）；是否存在藥物劑量不足（藥物劑量過低，用藥間隔時間過長，藥物治療時間過短，藥物相互作用是否減弱了有效的藥物劑量）。

安全性：是否存在藥物劑量過高（單次劑量過高，用藥間隔時間太短，用藥持續(xù)時間太長，因藥物相互作用導(dǎo)致藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)）；是否發(fā)生了不良事件（與藥物劑量無關(guān)的不良反應(yīng)，藥物相關(guān)的過敏反應(yīng)，存在用藥禁忌證）。例如，低血糖是大都數(shù)降糖藥的不良反應(yīng)，需要重點關(guān)注。又如指南稱在血清肌酐受損[血肌酐水平男性＞132.6 μmol·L-1（1.5 mg·dL-1），女性＞123.8 μmol·L-1（1.4 mg·dL-1）]或預(yù)估腎小球濾過率（eGFR）＜45 mL·min-1的糖尿病患者不宜使用二甲雙胍，應(yīng)在充分考慮患者的利益/風(fēng)險比和腎功能后，權(quán)衡是否服用二甲雙胍。尤其在使用碘化造影劑更應(yīng)該慎重，及時停藥，按照腎功能指標(biāo)復(fù)藥。糖尿病患者常合并高血壓、血脂異常等多個代謝綜合征，其常常服用多種藥物，藥物之間的相互關(guān)系也是需要重視的問題，糖尿病高血壓患者在選擇降壓藥的時候，在排除禁忌后應(yīng)優(yōu)先考慮ACE 抑制劑或ARB 阻滯劑，因為它具有腎臟保護(hù)和減緩蛋白尿進(jìn)展的優(yōu)勢。對患有糖尿病和糖尿病性神經(jīng)病的老年患者，開具其他相關(guān)藥物時應(yīng)結(jié)合Beers 標(biāo)準(zhǔn)，避免選擇易發(fā)生潛在不適當(dāng)用藥的情況，以降低患者產(chǎn)生不良反應(yīng)的風(fēng)險。

經(jīng)濟(jì)性：現(xiàn)在市面上藥品生產(chǎn)廠家和價格比較多樣，在本院同種藥品一般有原研藥和“4+7”國家集采藥品。建議患者使用集采藥品。如果患者使用兩種降糖藥，建議患者采用復(fù)方制劑代替多種單方制劑聯(lián)合服用等。通過以上方式來降低患者的醫(yī)療成本，保障患者的用藥經(jīng)濟(jì)性。

1.2.3 監(jiān)護(hù)跟蹤 藥師對患者進(jìn)行隨訪，采用電話或面對面回訪，詢問患者治療方案落實如何，血糖自我監(jiān)測情況，明確其治療方案的有效性。藥師隨訪時對患者臨床指標(biāo)（如血糖、血脂）及不良事件（如血糖控制不佳、發(fā)生不良反應(yīng)等）進(jìn)行采集，給予個體化的生活方式宣傳和用藥指導(dǎo)。因患者依從性差導(dǎo)致的問題，通過與其溝通和宣教予以改善性；需要修改醫(yī)囑的處方問題，與其主治醫(yī)師進(jìn)行溝通，達(dá)成共識后給予實施。

在研究的9 個月中，前3 個月每兩周對干預(yù)組患者進(jìn)行一次隨訪，后6 個月每月一次進(jìn)行隨訪。首診前6 個月內(nèi)的最新數(shù)據(jù)被定義為基線數(shù)據(jù)；首診開始9 個月內(nèi)的最新數(shù)據(jù)被定義為隨訪數(shù)據(jù)。一名藥師回顧病歷和用藥資料，并規(guī)范錄入數(shù)據(jù)；另一名獨立的藥師進(jìn)行隨機(jī)抽查，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 主要結(jié)果指標(biāo) 研究對比常規(guī)組和干預(yù)組9個月實驗前后患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDLC）、低密度脂蛋白（LDL-C）數(shù)值。

1.3.2 次要結(jié)果指標(biāo) 審查患者治療方案，抗血小板藥物和他汀類藥物的使用率，微量白蛋白檢測頻率，對腎保護(hù)劑（如ACEI 或ARB）的使用進(jìn)行評價。以及堅持每年眼部、足部檢查患者百分比。

針對影響患者用藥依從性的主要矛盾自制了“患者用藥知識了解程度調(diào)查表”，包含2 個問題：①藥物的正確服用方法；②所服藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)。每個問題的答案分為五個選項，分別為：非常不了解、不了解、一般了解、了解、非常了解，得分依次為1-5 分?？偡衷? 分以上的為良好。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用SPSS 25.0 版軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料用百分率（%）表示。對計量單位進(jìn)行S-W 正態(tài)性檢驗。對符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)比較采用t 檢驗，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。不服從正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)和等級變量選擇Wilcoxon 符號秩和檢驗,分類變量間的差異選擇卡方檢驗，計量資料選擇Kruskal-Wallis H 檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本資料比較

在研究過程中，因患者自身原因自動退組、提供數(shù)據(jù)缺失共脫落21 例（常規(guī)組15 例、干預(yù)組6例），實際采集179 例數(shù)據(jù)。經(jīng)統(tǒng)計常規(guī)組與干預(yù)組有效人數(shù)在性別、年齡基礎(chǔ)項目上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 藥師干預(yù)前后兩組臨床監(jiān)測指標(biāo)對比

實驗前HbA1c、TC、TG、HDL-C 指標(biāo)，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），僅LDL-C（P=0.011）有差異，干預(yù)組指標(biāo)偏高；實驗前后指標(biāo)改善值組間對比顯示除TC 無明顯差異，干預(yù)組的結(jié)果明顯優(yōu)于常規(guī)組（P<0.05）；實驗后干預(yù)組的HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C 明顯降低，有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），常規(guī)組實驗前后除HbA1c 降低外，其余TG、TC、HDL-C、LDL-C 均無顯著性差異（P>0.05）。見表1。

表1 兩組實驗前后HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C 指標(biāo)的比較

2.3 兩組HbA1c 的亞組對比及干預(yù)組HbA1c 亞組間對比

將HbA1c 按照疾病的嚴(yán)重程度分為7.0～7.9（%），8.0～8.9（%），≥9.0（%）三個亞組，通過統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，常規(guī)組和干預(yù)組在這三個級別上的治療效果有顯著差異，干預(yù)組均明顯優(yōu)于常規(guī)組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組HbA1c 水平比較（%）

2.4 次要結(jié)果指標(biāo)變化

次要終點也包括抗血小板藥物的使用率、他汀藥物使用率、微量白蛋白檢測率都有所增加；用藥知識了解良好率和眼底檢查率也得到了顯著地提升。而腎保護(hù)劑（如ACEI 或ARB）的使用和足部檢查率未見顯著變化。見表3。

表3 次要結(jié)果指標(biāo)變化[n（%）]

3 討論

多中心的臨床試驗和國內(nèi)外指南表明，HbA1c減少是降低糖尿病患者慢性微血管并發(fā)癥風(fēng)險的一個重要的因素[2]，HbA1c 每降低1%，心肌梗死相應(yīng)減少14%[3]。因此本研究血糖控制指標(biāo)采用降低HbA1c 值為標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果表明，臨床藥師的干預(yù)可以明顯改善入組患者的HbA1c，這與Chen JH[4]和Wishah RA 等[5]的研究結(jié)果一致。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)基線HbA1c≥9.0%時，干預(yù)組觀察到更大的HbA1c降低，Halalau A 等[6]研究也證明，臨床藥師的參與對糖尿病高危患者的治療有顯著的優(yōu)越性。這一結(jié)果除了和患者自身機(jī)體的調(diào)節(jié)能力有關(guān)外，可能和患者的重視程度和與臨床藥師積極的配合度有關(guān)。

定期評估HbA1c、LDL-C、TC、微量白蛋白尿和視網(wǎng)膜檢查已成為美國糖尿病協(xié)會（ADA）制定的用于治療疾病的標(biāo)準(zhǔn)。通過調(diào)脂治療，糖尿病患者發(fā)生大血管病病變和死亡風(fēng)險均降低[7]。在藥學(xué)門診時，臨床藥師向患者普及宣教糖尿病輔助檢查的重要性以及可能出現(xiàn)并發(fā)癥的危害，強(qiáng)調(diào)眼足部檢查和微量蛋白篩查的必要性，督促患者定期進(jìn)行檢查。實驗結(jié)果表明，持續(xù)積極的藥學(xué)服務(wù)對患者血脂值（TC、HDL-C、LDL-C 尤為顯著）、每年的眼部檢查次數(shù)、微量白蛋白篩查頻率都得到了明顯的提升。

早期的臨床試驗已明確，建立抗血小板和降脂治療，對2 型糖尿病患者大有益處[8，9]。本研究發(fā)現(xiàn)，在實驗初期仍有約64%的患者未服用阿司匹林等抗血小板藥物。同樣，盡管部分患者的血脂水平?jīng)]有得到適當(dāng)控制，仍有70%以上的患者未接受任何降脂藥物。臨床藥師與臨床醫(yī)師積極溝通，權(quán)衡利弊商討處方；與患者正面解釋，消除其思想上、經(jīng)濟(jì)上的顧慮。經(jīng)過努力，這兩類藥物的使用率上有了明顯的改善，干預(yù)組的血脂水平得到了優(yōu)化。

糖尿病患者需要長期服用多種藥物，是否遵從醫(yī)囑按時按量服用藥物是確保治療的基本前提[10]，因此服用藥物的依從性、用藥的安全性和療效，是需要長期關(guān)注的問題，故對糖尿病患者提供長期有效的藥學(xué)監(jiān)護(hù)就顯得非常的重要。臨床藥師可以通過健康教育使患者了解藥物相關(guān)常識，還可以提供專業(yè)藥學(xué)知識，解答患者的疑慮，提高患者的用藥依從性，從而改善血糖的控制情況。從“患者用藥知識了解程度調(diào)查表”反饋看出，經(jīng)過藥學(xué)干預(yù)的患者不僅清楚地知道服用藥物的正確方法，還對所服用藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)也有了清晰的認(rèn)識。在多重用藥指導(dǎo)中，臨床藥師干預(yù)也表現(xiàn)出了優(yōu)勢，比如，糖尿病合并慢阻肺患者如何正確使用糖皮質(zhì)激素；因膝關(guān)節(jié)炎加服硫酸氨基葡萄糖是否會影響患者的血糖水平等。臨床藥師根據(jù)患者的處方，個性化的給予建議，科學(xué)地規(guī)劃監(jiān)測方案，以達(dá)到理想的臨床治療效果。

本研究與其他研究相比較，除了單純的觀察HbA1c 變化外，還把糖尿病的危險因素和并發(fā)癥也作為研究目標(biāo)，使之全面地貫穿整個疾病過程，這可能和糖尿病MDT 整個診療團(tuán)隊的要求更為契合。藥學(xué)服務(wù)由被動的咨詢轉(zhuǎn)為主動探索，使老年糖尿病患者臨床指標(biāo)有顯著的改善，血糖控制得到提高，已知的多個糖尿病慢性并發(fā)癥的危險性標(biāo)志也得到了逆轉(zhuǎn)，患者的認(rèn)知能力以及用藥依從性得到提升，為改善預(yù)后提供保障。本研究也存在著些許不足，如患者人群定義為老年人，并且干預(yù)隨訪時間較短等。故臨床藥師的工作精細(xì)化，還需要較大的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行驗證。