何玉蓮，韋經(jīng)強，黃玲，張旭光

湯臣倍健股份有限公司（珠海 519040）

軟膠囊行業(yè)中崩解遲緩的情況，特別是提取物類軟膠囊，是比較常見的問題。大量的研究資料顯示，囊殼的老化主要是由囊殼的材料明膠交聯(lián)老化所致，老化后的囊殼內(nèi)壁會出現(xiàn)一層水不溶性的膜狀物質(zhì)，該膜狀物質(zhì)會明顯延長軟膠囊破裂和藥物溶出時間[1-3]。

目前研究發(fā)現(xiàn)，軟膠囊囊殼厚度、提取物類內(nèi)容物、囊殼添加色素、輔料選用等[4-5]均有可能使軟膠囊崩解遲緩，而提取物類軟膠囊一直得到市場的青睞，但是產(chǎn)品的漏油、崩解等問題頻頻出現(xiàn)，在不可避免需要制備提取物類軟膠囊。研究發(fā)現(xiàn)，添加氨基酸類物質(zhì)（也稱醛類抑制劑或抗氧化劑）[6-8]有助于改善軟膠囊的崩解情況。試驗研究不同氨基酸作用于軟膠囊崩解效果的差異，對后續(xù)產(chǎn)品研發(fā)的實際應用有著重要的指導意義，指導生產(chǎn)企業(yè)快速地研發(fā)提取物類軟膠囊產(chǎn)品。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

黑枸杞提取物（青?？灯丈锟萍加邢薰荆?；大豆油（遼寧新興藥業(yè)股份有限公司）；蜂蠟（長葛市頤恒健蜂業(yè)有限公司）；甘油（豐益油脂科技（東莞）有限公司）；明膠（羅賽洛股份有限公司）；精氨酸（河北華恒生物科技有限公司）；甘氨酸（河北華恒生物科技有限公司）；L-半胱氨酸（武漢遠大弘元股份有限公司）。

1.2 儀器與設備

壓丸機（韓國甫昌）；化膠罐（溫州天富）；配料罐（溫州天富）；硬度計（美國博勒飛）；黏度計（美國博勒飛）；電子稱（賽多利斯科學儀器（北京）有限公司（中國））；崩解儀（天津市鑫洲科技有限公司）。

1.3 方法

1.3.1 制備軟膠囊過程[9]

1) 每個樣品的膠液均按照此方法配制：在化膠罐內(nèi)投入一定量的甘油和水，加熱至75～85 ℃投入明膠顆粒（如需添加氨基酸，在此步驟添加），負壓下攪拌蒸煮60 min，攪拌抽真空和靜止抽真空至膠液無氣泡且黏度在2.0萬～2.5萬 CP，保溫60 ℃?zhèn)溆谩?/p>

2) 每個樣品的內(nèi)容物均按照此方法配制：在配料罐中投入大豆油，加熱至65～70 ℃，投入蜂蠟，溶解完全后，加入黑枸杞提取物攪拌40 min（如需添加氨基酸，在此步驟添加），攪拌均勻后研磨過孔徑為0.178 mm的濾網(wǎng)，保溫38 ℃?zhèn)溆谩?/p>

3) 軟膠囊制備：上述樣品經(jīng)過壓丸機制備，定型干燥后得囊殼厚度與硬度一致的軟膠囊產(chǎn)品。

樣品詳見表1。

表1 樣品列表

1.3.2 崩解儀

參照《中華人民共和國藥典》（2015年版）四部[10]。檢測方法：在以上所制得的樣品，每個樣品隨機取6粒，崩解儀加溫至37 ℃，燒杯內(nèi)水溫控制在37±1℃，吊籃每個孔放1粒樣品，需加擋板，測得崩解時限數(shù)據(jù)。

2 結果與分析

2.1 崩解結果

按照上述方法制得樣品，并進行加速考察（考察條件：溫度40±2 ℃，濕度75%±5%），得到以下崩解時限數(shù)據(jù)，見表2。

表2 初步篩選樣品1～8崩解時間

數(shù)據(jù)顯示，囊殼中添加甘氨酸比例到達2%以上，囊殼外觀呈啞光狀態(tài)，同樣，L-半胱氨酸也存在此現(xiàn)象，所以甘氨酸和L-半胱氨酸不宜添加在明膠軟膠囊的囊殼中。試驗表明，精氨酸添加囊殼比例高達5%時也不會影響軟膠囊產(chǎn)品的光澤度。在不考慮產(chǎn)品外觀的前提下，L-半胱氨酸的崩解效果更優(yōu)，精氨酸效果較弱。根據(jù)上述數(shù)據(jù)，考慮L-半胱氨酸不宜添加在明膠軟膠囊的囊殼中，但效果較優(yōu)，在確認氨基酸類物質(zhì)與產(chǎn)品配方不存在配伍禁忌，故嘗試添加在軟膠囊內(nèi)容物中，進行以下試驗方案，見表3。

表3 樣品9～18崩解時間

數(shù)據(jù)顯示，樣品11（囊殼：精氨酸5%。內(nèi)容物：精氨酸10%）、樣品14（內(nèi)容物：L-半胱氨酸2%）、樣品15（內(nèi)容物：L-半胱氨酸5%）、樣品16（囊殼：精氨酸1%。內(nèi)容物：L-半胱氨酸2%）、樣品17（囊殼：精氨酸2%。內(nèi)容物：L-半胱氨酸2%）、樣品18（囊殼：精氨酸5%。內(nèi)容物：L-半胱氨酸5%）加速3個月后，崩解效果較好。

2.2 試驗結果分析

氨基酸用于明膠軟膠囊的作用機理：明膠分子中氨基酸（主要是賴氨酸和精氨酸）所含的側鏈基團在發(fā)生氧化或自氧化反應時形成醛基[11-12]促發(fā)交聯(lián)反應，阻礙水分子進入明膠內(nèi)部，使軟膠囊難以溶解，溶出時間明顯延長。軟膠囊中加入附加劑一方面可保證囊殼成形和穩(wěn)定，另一方面也能影響明膠的交聯(lián)。甘氨酸等常用抗氧劑則能吸收明膠和輔料中的過氧化物，阻止由過氧化物使高分子降解引起的明膠交聯(lián)[13-15]。

從以上數(shù)據(jù)可見，甘氨酸在囊殼添加量達到2%以上有可能使軟膠囊囊殼外觀不光澤，而軟膠囊囊殼只要添加L-半胱氨酸就使產(chǎn)品外觀不光澤。精氨酸從試驗數(shù)據(jù)可見，基本不影響產(chǎn)品的外觀。但是精氨酸緩解黑枸杞提取物軟膠囊崩解的效果并不明顯，需要囊殼和內(nèi)容物均添加精氨酸且添加量≥5%，才可見效果。L-半胱氨酸添加在內(nèi)容物中，添加量≥2%，效果顯著，加速3個月崩解時限37 min。從組合使用方案分析，囊殼添加1%～2%精氨酸，內(nèi)容物中添加2%L-半胱氨酸，加速3個月崩解時限45 min和49 min，效果并未優(yōu)于內(nèi)容物中添加2%L-半胱氨酸，反而效果呈下降的趨勢?？紤]在內(nèi)容物添加氨基酸類物質(zhì)的生產(chǎn)工藝及成本優(yōu)于組合使用，最優(yōu)方案是黑枸杞提取物軟膠囊內(nèi)容物添加2%L-半胱氨酸。

3 結論與討論

氨基酸類物質(zhì)用于中藥軟膠囊產(chǎn)品制備中，可以一定程度地改善中藥軟膠囊的崩解遲緩問題[16-17]。而且不同的氨基酸，緩解崩解效果不一致，可以比較明確知道，氨基酸類物質(zhì)緩解黑枸杞提取物軟膠囊崩解問題的效果：L-半胱氨酸＞甘氨酸＞精氨酸。

目前很多中藥軟膠囊開發(fā)植物成分的囊殼[18-20]，除了清真的問題，開發(fā)植物成分的囊殼目的是中藥軟膠囊存在崩解的問題。植物軟膠囊雖然可以避免中藥類軟膠囊崩解遲緩問題，但是生產(chǎn)效率與明膠軟膠囊是無法比擬的，目前植物軟膠囊囊殼的彈性和拉伸強度仍在研究中[21]。所以很多企業(yè)還是堅持研究中藥軟膠囊的生產(chǎn)工藝及配方，在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，可量化穩(wěn)定生產(chǎn)。