楊慧潔 綜述，鄧 春 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院新生兒科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點試驗室，重慶 400014)

支氣管肺發(fā)育不良(BPD)是早產(chǎn)兒最嚴重的呼吸系統(tǒng)疾病之一，常見于長期氧療和機械通氣的早產(chǎn)兒，尤其是極早早產(chǎn)兒及低出生體重兒。自BPD首次報道以來，對于BPD的定義和命名始終存在爭議。2000年，多家美國國立衛(wèi)生研究機構(gòu)聯(lián)合BPD研究組制定了新的BPD診斷標準[1]，即任何氧依賴(>21%)的新生兒，其嚴重程度根據(jù)糾正胎齡36周(<32周)、生后56 d(≥32周)或出院時需吸氧分數(shù)(FiO2)分為(1)輕度：未用氧；(2)中度：FiO2<30%；(3)重度：FiO2≥30%或需機械通氣。近年來，雖然新生兒領(lǐng)域醫(yī)學水平不斷提高，但由于極早早產(chǎn)兒或低出生體重兒的存活率上升，BPD的發(fā)生率不降反升，且對早產(chǎn)兒的生存造成嚴重影響。

對于早產(chǎn)兒，尤其是高危早產(chǎn)兒，呼吸機的使用是不可避免的。多數(shù)早產(chǎn)兒因為各器官的發(fā)育水平較低，需要進行機械通氣，但任何模式的機械通氣均可能造成早產(chǎn)兒不同程度的肺損傷。機械通氣所導(dǎo)致的呼吸機相關(guān)損傷是多因素的[2]，其通常包括：(1)氣壓傷，氣管上皮因壓力過高而損傷，從而導(dǎo)致肺泡破裂；(2)容量傷，由于通氣過多，肺膨脹過度所致；(3)塌陷傷，肺泡開放、關(guān)閉持續(xù)交替所致；(4)流量傷，不合適的通氣流量造成的損傷；(5)化學傷，肺組織因感染、炎癥引起的損傷。其中容量傷、氣壓傷是導(dǎo)致早產(chǎn)兒肺損傷的主要原因。對于肺形態(tài)、結(jié)構(gòu)異常的早產(chǎn)兒而言，予以機械通氣治療其存在的肺功能障礙是必要的，但其對早產(chǎn)兒也有著極大的影響。因此，正確認識并實施對肺損傷最小，同時又能改善早產(chǎn)兒臨床癥狀的機械通氣策略，有利于減少BPD發(fā)生及降低損傷嚴重程度。

1 適宜的壓力、頻率及吸氣時間

設(shè)定合適的呼吸機參數(shù)是減少早產(chǎn)兒肺部損傷的關(guān)鍵[3]。不適當?shù)臋C械通氣參數(shù)會增加呼吸機相關(guān)損傷的風險。早產(chǎn)兒在進行機械通氣時應(yīng)注意避免使用過高的吸氣峰壓(PIP)。對于患有呼吸窘迫綜合征(RDS)的患兒來說，機械通氣的目的是為了使肺達到適度均勻地擴張，過高的PIP會導(dǎo)致潮氣量增加，使吸氣時肺泡過度膨脹，導(dǎo)致氣壓傷，進一步導(dǎo)致 BPD的發(fā)生。但過低的PIP及潮氣量又會導(dǎo)致肺通氣不足，引起肺泡反復(fù)塌陷，造成肺部損傷，此時則需聯(lián)合適當?shù)暮粑┱龎?PEEP)以維持肺泡適當?shù)臄U張。PEEP是指維持整個呼吸周期的持續(xù)氣道擴張壓，有助于維持肺泡的募集，減少肺泡反復(fù)塌陷，從而達到減輕肺損傷的目的。目前，關(guān)于最優(yōu)PEEP尚缺少定論，雖然有報道顯示，低PEEP與高PEEP在早產(chǎn)兒肺氣體交換的影響之間無統(tǒng)計學差異，但不合適的PEEP仍有可能影響氣體交換，加重低氧血癥[4]。因此，PIP的最佳設(shè)定需使吸氣相有最小的胸廓運動度、適度的PEEP及相對短的吸氣時間(Ti)。機械通氣早產(chǎn)兒的實際PIP是取決于胸廓運動，或直接測定其潮氣量，而不是根據(jù)其出生體重 、胎齡和日齡來決定。而PEEP 的設(shè)定多根據(jù)患兒的實際情況而動態(tài)變化。通常其初始設(shè)定值多為PIP：10～20 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，PEEP：4～5 cm H2O，Ti：0.25～0.40 s，然后根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)情況適時調(diào)整呼吸機參數(shù)。當機械通氣時出現(xiàn)二氧化碳分壓過高，為排除過多的二氧化碳，最好的方法是增加呼吸頻率。同樣的，若存在二氧化碳分壓過低而胸廓運動足夠，則不應(yīng)降低呼吸頻率而應(yīng)先降低PIP。但若患兒出現(xiàn)肺不張，可先提高PIP，待肺復(fù)張后迅速降低PIP，這一過程很重要。

2 允許性高碳酸血癥

容許二氧化碳分壓維持在一個相對較高的水平稱為允許性高碳酸血癥。允許性高碳酸血癥作為肺保護性通氣的策略之一，其可通過適當升高動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)達到降低PIP及平均氣道壓的作用，避免大的潮氣量及高氣道壓，以避免肺牽拉過度導(dǎo)致肺損傷及相應(yīng)炎性反應(yīng)。但允許性高碳酸血癥在早產(chǎn)兒的應(yīng)用上仍存在許多爭議。THOME等[5]對機械通氣的極低出生體重兒的多中心研究表明，允許性高碳酸血癥不會增加患兒腦室周圍白質(zhì)軟化(PVL)、顱內(nèi)出血(IVH)、壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)及神經(jīng)發(fā)育損傷的風險，但其對早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生并無明顯預(yù)防作用。GENTNER等[6]對極低出生體重兒的研究發(fā)現(xiàn)，允許性高碳酸血癥并不能減輕肺部炎癥因子的活性，對減少呼吸機誘導(dǎo)的肺部損傷無明顯效果，不能減少BPD的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生可能與出生后6 h的高碳酸血癥有關(guān)[7]。因此，還需進一步研究允許性高碳酸血癥在機械通氣早產(chǎn)兒中的應(yīng)用。

3 適宜的血氧分壓及血氧飽和度

對于患有RDS的早產(chǎn)兒，氧療是常用的治療手段，其可以維持早產(chǎn)兒組織中的氧濃度，糾正低氧血癥。但早產(chǎn)兒的器官多因發(fā)育不成熟，對氧的耐受性差，過高的氧濃度易使其發(fā)生一系列氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致氧化損傷。高氧還會導(dǎo)致早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)。但過低的氧濃度又可能無法滿足患兒的需氧要求，增加其病死率。目前，對于早產(chǎn)兒而言，適宜的血氧分壓及血氧飽和度范圍尚缺乏一個合適的目標。有研究表明，低血氧飽和度可以減少早產(chǎn)兒ROP的發(fā)生，但增加其病死率及NEC的發(fā)生，而低血氧飽和度與高血氧飽和度在聽力、神經(jīng)發(fā)育、BPD等預(yù)后方面無統(tǒng)計學差異[8]。TIN等[9]對144例胎齡小于28周的早產(chǎn)兒的前瞻性研究報道也提示，對其他人來說，正常的血氧飽和度(88%～98%)對于早產(chǎn)兒尤其是極低出生體重兒是弊大于利，給早產(chǎn)兒過高的氧供不僅增加患嚴重ROP的風險，而且使機械通氣的時間延長，患BPD的可能性更大。但HANNA等[10]對145例早產(chǎn)兒的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，高血氧飽和度(90%～95%)與低血氧飽和度(88%～92%)相比，雖然在BPD的發(fā)生率上無統(tǒng)計學差異，但前者可以減少機械通氣時間。因此，早產(chǎn)兒適宜的血氧飽和度范圍仍存在許多爭議。雖然目前缺乏足夠證據(jù)證明，低血氧飽和度可降低BPD的發(fā)生率，但過高的氧濃度可引起氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，破壞肺組織細胞，增加BPD發(fā)生的風險，故不推薦維持過高的血氧飽和度。有研究認為，早產(chǎn)兒血氧飽和度的目標范圍應(yīng)可以最大限度地減少BPD、ROP等不良預(yù)后的發(fā)生，且不出現(xiàn)缺氧損傷[11]。

4 容量目標通氣

早產(chǎn)兒機械通氣的主要目標是促進有效的氣體交換，以減少呼吸做功，從而減輕肺損傷。因此合理的通氣模式尤為重要。壓力控制模式是指氣道壓力固定的通氣模式，其潮氣量是可變的，而容量目標通氣是指設(shè)定目標潮氣量，使呼吸機自動調(diào)節(jié)通氣壓力的通氣模式。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)的壓力控制通氣相比較，容量目標通氣可降低機械通氣早產(chǎn)兒BPD的發(fā)病率，減少機械通氣時間，且不會增加呼吸機相關(guān)肺炎、氣胸、ROP、IVH及PVL的發(fā)生[12-13]。也有研究發(fā)現(xiàn)，容量目標通氣雖不能減少機械通氣時間與BPD的發(fā)生，但可以降低早產(chǎn)兒的死亡率[14]。容量目標通氣可通過協(xié)調(diào)PIP，減少潮氣量的產(chǎn)生，從而減少早產(chǎn)兒肺容量損傷，同時還可通過調(diào)節(jié)吸氣壓力水平，盡可能降低呼吸道壓力水平，減少正壓通氣導(dǎo)致的氣壓損傷[15]。容量目標通氣模式通過預(yù)設(shè)恒定的潮氣量，實現(xiàn)了較好的氧合及較小的損傷，比壓力控制通氣模式更適用于早產(chǎn)兒。

5 非侵入性的呼吸支持

過去，常用的通氣策略主要是通過氣管內(nèi)導(dǎo)管進行的侵入性通氣模式。隨著醫(yī)學的發(fā)展，非侵入性通氣模式在新生兒的應(yīng)用上越來越廣泛。持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)作為無創(chuàng)的呼吸支持方式，已被證明在治療新生兒呼吸系統(tǒng)疾病上有積極作用。與機械通氣相比，早期使用CPAP輔助通氣可以降低早產(chǎn)兒BPD或死亡的風險[16]。對于需補充肺表面活性物質(zhì)的RDS患兒，在插管早期使用肺表面活性物質(zhì)后立即拔管予以CPAP，相比不拔管繼續(xù)機械通氣，可以改善患兒動脈血氣指標，促進肺發(fā)育成熟，降低機械通氣參數(shù)，縮短住院時間，減少BPD的發(fā)生[17]。已進行機械通氣的患兒，盡早拔管改為CPAP支持，能夠降低拔管失敗率，減少肺部并發(fā)癥發(fā)生。而對無須呼吸支持的早產(chǎn)兒，有研究表明預(yù)防性CPAP未能顯著降低早產(chǎn)兒的氣管插管率及減少機械通氣時間，且會增加氣胸的發(fā)生率[18]。因此，目前不推薦使用預(yù)防性CPAP。鼻塞間歇指令通氣(NIPPV)是在CPAP通氣手段上改良的無創(chuàng)通氣治療方式。NIPPV治療RDS早產(chǎn)兒的效果同CPAP相似，在機械通氣時間、BPD的發(fā)生及其他并發(fā)癥方面未見明顯差異，與CPAP相比，NIPPV作為主要通氣策略時可以降低再次插管率[19]。雖然非侵入性的呼吸支持可以避免機械通氣帶來的肺部損傷，但前提是其可以對患兒提供足夠的呼吸支持。對于無法進行無創(chuàng)呼吸支持或無創(chuàng)策略失敗的患兒，合理的機械通氣是必要的。

6 高頻振蕩通氣(HFOV)

HFOV主要是指少量的潮氣量，通過利用高頻的活塞泵或振蕩隔膜運動，在相對較高的、固定的平均氣道壓力附近振蕩，進行足夠的氣體交換來維持呼氣末的肺容量，避免肺泡的萎陷，減少肺損傷。HFOV被認為是一種可以緩解或減輕呼吸機相關(guān)性肺損傷的保護性通氣策略，可用于各種急性肺損傷患兒。一項對18項研究共3 888例早產(chǎn)兒的meta分析顯示，與常頻機械通氣比較，早產(chǎn)兒早期應(yīng)用HFOV可降低BPD、ROP及肺出血的發(fā)生率[20]。但有研究表明，雖然早期使用HFOV能夠降低肺部炎性反應(yīng)及ROP的發(fā)生率，但并未顯著降低患兒的病死率，反而會增加氣漏的發(fā)生[21]。關(guān)于HFOV早期應(yīng)用的治療效果及安全性目前仍具有不確定性，有待進一步的正式試驗，故現(xiàn)在并不提倡將HFOV作為早產(chǎn)兒機械通氣的首選模式，而是多用于常頻通氣失敗后。

7 吸入一氧化氮(iNO)

NO作為常規(guī)的血管舒張因子，可選擇性地擴張患有肺動脈高壓患兒的肺血管，不僅可降低肺血管阻力，改善肺氧合功能，而且對體循環(huán)影響小[22]。有研究發(fā)現(xiàn)，對于使用機械通氣的呼吸衰竭新生兒應(yīng)用iNO治療，其結(jié)果顯示早期機械通氣聯(lián)合iNO治療可改善肺血流分布，提高通氣/血流比值，縮短氧療的持續(xù)時間與機械通氣時間，降低嚴重呼吸衰竭的可能性[23]。但韋毅等[24]認為，早期iNO雖然可以改善氧合，但不能減少慢性肺疾病發(fā)生及通氣、氧療時間。CAREY等[25]對患RDS的極早早產(chǎn)兒的研究發(fā)現(xiàn)，iNO并不能降低BPD發(fā)生率及死亡率，且對于不存在肺動脈高壓的患兒，iNO治療與死亡率的增加有關(guān)。iNO療法在早產(chǎn)兒肺發(fā)育方面的作用仍是研究的熱點，需進行更多的臨床試驗來了解其治療情況。

8 限制液體及營養(yǎng)支持

限制液體在早產(chǎn)兒BPD的防治中尤為重要。BPD的發(fā)生通常與肺泡水腫及肺間質(zhì)水腫有關(guān)，盡管目前尚未顯示限制液體可顯著降低BPD的發(fā)生率，但因早產(chǎn)兒對液體的耐受程度差，即使正常的液體量也有可能導(dǎo)致肺水腫、肺間質(zhì)水腫，使肺功能惡化，增加BPD的發(fā)生風險，因此臨床上仍應(yīng)嚴格控制液體量，避免早產(chǎn)兒輸入過多液體，從而引起肺水腫，脫機困難，進一步導(dǎo)致患兒病情惡化。限制液體的同時也容易限制營養(yǎng)物質(zhì)的攝入，長時間的營養(yǎng)不良可以降低機體的免疫力，增加感染的可能，影響正常肺組織的生長及發(fā)育，加重BPD。因此，在限制液體的同時應(yīng)保證早產(chǎn)兒有充足的營養(yǎng)供給。腸外營養(yǎng)支持可以提供脂質(zhì)、氨基酸、維生素的多種營養(yǎng)物質(zhì)，彌補早產(chǎn)兒腸內(nèi)營養(yǎng)的不足，但有研究發(fā)現(xiàn)，長時間的靜脈營養(yǎng)可能會增加早產(chǎn)兒體內(nèi)過氧化物的產(chǎn)生，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致細胞凋亡及肺泡丟失，有利于BPD的發(fā)展[26]。故而，在營養(yǎng)支持的同時，應(yīng)盡早予以腸內(nèi)營養(yǎng)。有研究發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)有助于盡早實現(xiàn)早產(chǎn)兒的全腸道喂養(yǎng)，減輕BPD的程度[27]。

在防治BPD的通氣策略中，包括早期使用治療性CPAP及NIPPV減少氣管插管的機會，或插管后早期注入肺表面活性物質(zhì)后立即拔管改為CPAP或NIPPV，需機械通氣時，設(shè)定合適的呼吸機參數(shù)，保證小潮氣量、低壓力以維持適宜的二氧化碳分壓、氧分壓、血氧飽和度的肺保護性通氣，而后逐漸撤機改為CPAP或NIPPV。HFOV及iNO暫不常規(guī)早期用于BPD的治療和預(yù)防中。