陳強(qiáng)，趙海燕，訾慧芬，候毅，楊雯，宋天月

川崎病是由1967年日本川崎富作教授首次報(bào)道，是一種急性非特異性自限性疾病，亦被稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征,累及包括小型和中型口徑血管的系統(tǒng)性血管炎。是一種急性兒童血管性疾病，心血管損害是川崎病最嚴(yán)重的并發(fā)癥。川崎病的病因仍不明確，很難用一個(gè)學(xué)說(shuō)闡述清楚其發(fā)病機(jī)制[1-2]。

心型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart fatty acid binding protein,h-FABP)作為一種新型的，相對(duì)低分子質(zhì)量的可溶性的小胞質(zhì)蛋白。當(dāng)心肌細(xì)胞受到損傷后，降低了細(xì)胞膜的完整性，導(dǎo)致h-FABP能夠非?？焖俚耐高^(guò)損傷的心肌組織細(xì)胞膜然后釋放到血液中最后在腎臟進(jìn)行消除，h-FABP 1～3 h就可以在血液中被檢測(cè)到，6～8 h達(dá)到高峰,是目前為止評(píng)價(jià)心肌組織損傷的一種更為敏感的新型生物標(biāo)志物[3]。

川崎病的診斷到目前為止依然是排除性臨床診斷，急性期的治療依然需要憑借臨床經(jīng)驗(yàn)，而且無(wú)法預(yù)防川崎病的發(fā)病。雖然標(biāo)準(zhǔn)治療(靜脈滴注丙種球蛋白+阿司匹林)能使大部分川崎病患兒痊愈，但靜脈滴注丙種球蛋白抵抗仍出現(xiàn)在部分患兒，并且發(fā)生冠脈損傷甚至小部分病例出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤[4]。隨著川崎病病因及發(fā)病機(jī)制的研究深入，對(duì)臨床治療及預(yù)后提供積極的幫助。而且川崎病的早期進(jìn)行診斷及早期干預(yù)治療，對(duì)降低兒童心血管病的發(fā)生率具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。因此在川崎病的早期進(jìn)行診斷及早治療，從而降低兒童心血管疾病的發(fā)生率具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。本研究旨在通過(guò)觀察川崎病患兒h-FABP、冠狀動(dòng)脈Z值的變化情況對(duì)小兒川崎病早期診斷提供科學(xué)、方便的依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2018年10月至2020年8月內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市中心醫(yī)院收治并確診為川崎病患兒50例為觀察組，其中男29例，女21例；年齡6個(gè)月至5歲2個(gè)月，平均(2.22±1.85)歲；身高平均(90.11±12.88)cm，體質(zhì)量平均(13.8±4.67)kg。同期收治并確診為呼吸道感染患兒55例為對(duì)照組，其中男28例，女27例；年齡1歲2個(gè)月至4歲10個(gè)月，平均(2.94±1.73)歲；身高平均(98.31±21.12)cm，體質(zhì)量平均(16.13±7.48)kg。兩組患兒在性別、年齡、身高、體質(zhì)量方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 川崎病參照美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)川崎病2017年版診斷指南[4]；上呼吸道感染參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第8版的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合川崎病和上呼吸道感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡3個(gè)月至8歲；(3)患兒家屬知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)嚴(yán)重心律失常者；(2)中等及以上心包積液者；(3)存在先天性心臟病和(或)心肌病者；(4)除外腎臟疾病者；(5)不配合檢查或研究者。

1.5 方法 入院時(shí)采靜脈血送檢h-FABP、查心臟彩超；在恢復(fù)期(體溫正常5 d)時(shí)復(fù)查h-FABP、心臟彩超。h-FABP檢測(cè)采用北京熱景生物技術(shù)股份有限公司生產(chǎn)的上轉(zhuǎn)發(fā)光免疫分析儀UPT-3A-1800和心肌脂肪酸結(jié)合蛋白測(cè)定試劑盒。本次實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)h-FABP采用雙抗體夾心免疫層析法。

獲取超聲心動(dòng)圖要求所有入組患兒均由同一人測(cè)量，首先判斷心臟結(jié)構(gòu)有無(wú)異常，需要排除其他引起冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的疾病，然后測(cè)量左冠狀動(dòng)脈主干(left coronary artery，LCA)、左前降支(left anterior descending coronary artery，LAD)、右冠狀動(dòng)脈主干(right coronary artery，RCA)寬度，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張不均勻的患兒要求選取擴(kuò)張明顯處測(cè)量[6]。依據(jù)患兒身高、體質(zhì)量，計(jì)算出相應(yīng)的體表面積(body surface area，BSA)；預(yù)測(cè)平均數(shù)所采用的是深圳市兒童醫(yī)院的冠狀動(dòng)脈正常參考值回歸方程式[7]及其均方誤差。整理后Z值計(jì)算公式為：

2 結(jié)果

2.1 兩組h-FABP水平比較 觀察組急性期h-FABP水平為(7.30±4.25)μg/L，明顯高于對(duì)照組(5.29±2.61)μg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.480，P<0.05)。觀察組恢復(fù)期h-FABP水平為(5.96±3.28)μg/L，與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組急性期h-FABP水平明顯高于恢復(fù)期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.994，P<0.05)。

2.2 兩組冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑Z值比較 觀察組急性期LCA-Z值與LAD-Z值顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組急性期RCA-Z值與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組恢復(fù)期RCA-Z值、LCA-Z值與LAD-Z值與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑Z值比較

2.3 h-FABP與冠脈有無(wú)擴(kuò)張的相關(guān)性分析 h-FABP水平與RCA、LCA及LAD均無(wú)相關(guān)性(r=-0.143,-0.209,-0.004,P>0.05)。線性回歸分析h-FABP水平與RCA、LCA及LAD的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RCA、LCA及LAD線性均不能影響h-FABP的水平(P>0.05),見(jiàn)表2。

表2 h-FABP水平與RCA、LCA及LAD線性回歸分析

3 討論

川崎病是一種原因不明的急性全身性自限性中等和小動(dòng)脈的非特異性血管炎綜合征，多累及5歲以下兒童。川崎病極易導(dǎo)致心肌受損，因此在川崎病早期評(píng)估心肌受損程度，有助于評(píng)估患兒預(yù)后情況。有學(xué)者表示h-FABP的濃度可以有效的反應(yīng)川崎病合并冠狀動(dòng)脈損害時(shí)心肌損害的嚴(yán)重程度，證實(shí)了h-FABP可以作為川崎病合并冠狀動(dòng)脈損害的早期預(yù)告因子[8]。本課題得出川崎病患兒h-FABP水平明顯高于非川崎病患兒。從而證實(shí)川崎病易導(dǎo)致心肌損害，為臨床診斷提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。而且本課題發(fā)現(xiàn)川崎病恢復(fù)期h-FABP水平明顯低于川崎病急性期，也證明h-FABP可以早期評(píng)估川崎病患兒心肌受損程度，也可以幫助患兒評(píng)估預(yù)后的情況。

川崎病的診斷由1970年日本川崎病研究委員會(huì)第一次制定，經(jīng)過(guò)不斷的修改和完善，最終在2002年第七次世界川崎病研討會(huì)上形成了目前臨床上通用的第五版診斷標(biāo)準(zhǔn)。2017年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)新版《科學(xué)聲明》中指出對(duì)于大于4項(xiàng)主要臨床特征，尤其是出現(xiàn)手足潮紅硬腫時(shí)，熱程4 d即可以確診；對(duì)于癥狀典型的患兒，有經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生可以在熱程3 d作出確診[4，9]。兒童要求發(fā)熱≥5 d，并且具備2或3項(xiàng)主要臨床表現(xiàn)，并且除外其他感染性疾病，如水皰性或大皰性皮疹、滲出性結(jié)膜炎、滲出性咽炎、全身淋巴結(jié)腫大或脾腫大；嬰兒要求發(fā)熱≥7 d且無(wú)其他原因可以解釋者，診斷可能需考慮到不完全川崎病。需要相關(guān)化驗(yàn)檢查及超聲心動(dòng)圖檢查：(1)如C反應(yīng)蛋白<30.0 mg/L且血沉<40 mm/h者，則暫時(shí)不考慮不完全川崎病，需要?jiǎng)討B(tài)觀察體溫變化、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查；如果出現(xiàn)典型脫皮，行超聲檢查助診。(2)如C反應(yīng)蛋白≥30.0 mg/L且血沉≥40 mm/h者，并且具備以下實(shí)驗(yàn)室檢查3條者可診斷不完全川崎?。孩儇氀?，②病程7 d后血小板≥450×109/L，③白蛋白≤30.0 g/L，④谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)移酶升高，⑤白細(xì)胞≥15×109/L，⑥尿白細(xì)胞≥10個(gè)/HP。(3)如C反應(yīng)蛋白≥30.0 mg/L且血沉≥40 mm/h者，具備以下超聲心動(dòng)圖結(jié)果任意1條陽(yáng)性者可診斷不完全川崎病：①LAD或RCA Z值≥2.5，②冠狀動(dòng)脈瘤，③≥3個(gè)具有診斷意義的心臟超聲特征：二尖瓣返流，左室功能降低，心包積液，LAD或RCA Z值為2.0～2.5，則可診斷不完全川崎病。對(duì)不完全川崎病患兒早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期干預(yù)治療、改善預(yù)后等具有積極臨床意義[4，9]。在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)2017版新《聲明》[4，9]中對(duì)冠狀動(dòng)脈損傷的定義，提出冠脈Z值，對(duì)川崎病診斷、管理及評(píng)估有重要意義。根據(jù)最新研究已知通過(guò)運(yùn)用冠狀動(dòng)脈Z值來(lái)檢測(cè)川崎病患兒，我們可以發(fā)現(xiàn)在根據(jù)既往診斷標(biāo)準(zhǔn)中，有一部分兒童不符合冠脈擴(kuò)張的診斷，但符合冠脈Z值中對(duì)于冠脈擴(kuò)張的診斷標(biāo)準(zhǔn)，說(shuō)明川崎病合并冠脈擴(kuò)張的患兒遠(yuǎn)比我們既往所診斷的多。因此通過(guò)對(duì)冠狀動(dòng)脈Z值的研究，對(duì)于川崎病的診斷及治療能夠有所幫助[10]。川崎病病程的10 d內(nèi)會(huì)有80%的概率出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈損傷[11]，本課題觀察組急性期冠脈Z值高于對(duì)照組冠脈Z值。證實(shí)了川崎病早期即可出現(xiàn)冠脈損害，且本課題發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈的損害主要累及LCA及LAD，與既往報(bào)道[10]相一致。為川崎病及不完全川崎病的診斷提供可靠的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。并且川崎病患兒的冠狀動(dòng)脈損害程度與年齡呈負(fù)相關(guān)[12]，說(shuō)明年齡越小的患兒更容易發(fā)生冠狀動(dòng)脈的損害，這一觀點(diǎn)已有學(xué)者做出證明因此早期確診并進(jìn)行有效的治療是十分重要的。

根據(jù)已知的h-FABP是心肌損傷敏感的標(biāo)志物，我們應(yīng)該可以能夠總結(jié)出川崎病患兒h-FABP水平與冠脈Z值呈正相關(guān)，但事實(shí)是我們并沒(méi)有得出這一結(jié)論。(1)考慮可能與川崎病發(fā)病機(jī)制有一定關(guān)系。有研究報(bào)道稱川崎病血管炎的發(fā)生可能與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、核轉(zhuǎn)錄因子κB、基質(zhì)金屬蛋白酶等是相關(guān)的，核轉(zhuǎn)錄因子κB誘導(dǎo)產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，其可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和改變微血管通透性，基質(zhì)金屬蛋白酶損傷細(xì)胞膜的完整性，造成了血管內(nèi)皮的損傷，血管內(nèi)皮損傷及功能障礙參與了血管炎的發(fā)生和發(fā)展,造成了心肌受損，從而出現(xiàn)h-FABP水平的變化[13-17]，故臨床上出現(xiàn)h-FABP已經(jīng)增高但冠狀動(dòng)脈未擴(kuò)張或輕微擴(kuò)張而未達(dá)到臨床的診斷測(cè)量值，因此我們會(huì)發(fā)現(xiàn)川崎病患兒h-FABP水平與冠脈Z值無(wú)相關(guān)性及關(guān)聯(lián)性。(2)可能與冠狀動(dòng)脈Z值的研究，多數(shù)關(guān)于計(jì)算冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑Z值的方程式數(shù)據(jù)均來(lái)自于國(guó)外研究，本國(guó)研究相對(duì)較少，且沒(méi)有考慮到地區(qū)的差異。因本地區(qū)并無(wú)當(dāng)?shù)氐墓跔顒?dòng)脈正常參考值回歸方程式，因此本課題所采用是深圳市兒童醫(yī)院的冠狀動(dòng)脈正常參考值回歸方程式，因此我們不能消除Z值計(jì)算存在區(qū)域性(不同種族、不同體質(zhì)的人群在計(jì)算Z值時(shí)使用預(yù)測(cè)平均數(shù)存在差異)的因素有關(guān)。(3)還有可能與我們?nèi)脒x的川崎病病例大部分為輕癥病例、且樣本量少等有關(guān)。

川崎病的診斷大部分是根據(jù)臨床表現(xiàn)確診，是排除性診斷，缺乏特異性的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。所以不斷提高對(duì)川崎病診斷、治療，長(zhǎng)期管理方案是我們一直以來(lái)需要解決的問(wèn)題，很多研究包括本試驗(yàn)證實(shí)h-FABP可以更早評(píng)估川崎病早期心肌受損情況，可能為川崎病早期診斷提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)2017版新《聲明》[4]中對(duì)冠狀動(dòng)脈損傷的定義，提出冠脈Z值，對(duì)川崎病診斷、管理及評(píng)估有重要意義。本課題發(fā)現(xiàn)川崎病早期可出現(xiàn)心肌受損及冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張情況，且冠脈擴(kuò)張主要累及左冠狀動(dòng)脈主干及左前降支。如果能在川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)中加入h-FABP水平且結(jié)合冠狀動(dòng)脈Z值，我們可以早期、準(zhǔn)確反映冠脈有無(wú)受累及受損程度，從而可能會(huì)更早發(fā)現(xiàn)及診斷川崎病，尤其對(duì)不典型川崎病的診斷會(huì)有很大幫助。同時(shí)Z值的應(yīng)用也避免了以往沒(méi)有考慮兒童冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑隨年齡增長(zhǎng)而增寬得特點(diǎn)[7，10]。同時(shí)能夠更早的進(jìn)行治療，降低冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生。

總之，川崎病患兒會(huì)出現(xiàn)h-FABP升高，對(duì)于早期診斷川崎病或不典型川崎病提供一定依據(jù)。川崎病恢復(fù)期患兒h-FABP明顯低于川崎病急性期h-FABP水平，能盡早評(píng)估川崎病患兒心肌有無(wú)受損。川崎病患兒早期可出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，且極易引起左冠狀動(dòng)脈及左前降支的擴(kuò)張，對(duì)于早期診斷川崎病或不典型川崎病提供一定臨床依據(jù)[18]。如果能在川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)中加入h-FABP水平且結(jié)合冠狀動(dòng)脈Z值，可能會(huì)更早發(fā)現(xiàn)及確診川崎病，尤其對(duì)不典型川崎病的診斷會(huì)有很大幫助。但是，此次研究為小樣本研究，存在一定的地域性和限制性，分組較為簡(jiǎn)單，且未對(duì)患兒進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，可在以后的研究中進(jìn)一步完善，期待有進(jìn)一步的深入、大樣本的研究，為川崎病的診治作出貢獻(xiàn)。