張雪花，李艷嬌，宋燕青，高歡

作者單位：吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，吉林長春130021

注射用阿昔洛韋是臨床常用于治療單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹以及免疫缺陷者水痘的核苷類抗病毒藥物，為白色疏松塊狀物或粉末，是目前國內(nèi)外廣泛使用的具有高度選擇性、作用強和較低毒性的抗病毒藥物。然而在臨床使用中有關(guān)于注射用阿昔洛韋與其他藥物存在配伍變化的報道，但藥品說明書及臨床注射劑使用指南上尚未提示存在此類變化，因此未能引起相關(guān)醫(yī)護人員的注意，筆者通過知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫查閱阿昔洛韋注射液相關(guān)的配伍文獻，將與之發(fā)生配伍變化的藥物總結(jié)如下。

1 資料與方法

通過查找“知網(wǎng)”“萬方”和“維普”等數(shù)據(jù)庫，收集2009 年1 月至2019 年7 月公開發(fā)表的注射用阿昔洛韋與其他藥物的配伍穩(wěn)定性文獻，剔除重復(fù)報道文獻，得到28種臨床使用藥物與注射用阿昔洛韋存在配伍穩(wěn)定性變化。將注射用阿昔洛韋與藥物的配伍后穩(wěn)定性考察結(jié)果，按其研究方法、實驗條件、配伍后放置時間、考察內(nèi)容（包括：溶液外觀顏色、性狀、含量變化）、資料來源等指標(biāo)逐一登記錄入，并匯總、分析。

2 結(jié)果

注射用阿昔洛韋與其他藥物配伍結(jié)果如表1所示。

2.1 注射用阿昔洛韋與溶媒配伍

黃綺健等研究發(fā)現(xiàn)，阿昔洛韋加入5%葡萄糖注射液（5%GS）、5%葡萄糖氯化鈉注射液（5%GNS）、10%葡萄糖注射液（10%GS）、5%轉(zhuǎn)化糖注射液（5%耐能）、10%果糖注射液（10%FS）的輸液中會顯示出不同程度的黃色，其顏色程度為：10%FS ＞5% 耐能＞10%GS ＞5%GNS 和5%GS。因此不推薦果糖注射液與阿昔洛韋配伍，臨床上推薦使用0.9%氯化鈉注射液配伍。

2.2 注射用阿昔洛韋與鹽酸溴己新注射液及注射用鹽酸氨溴索配伍

鹽酸溴己新注射液為無色的澄明溶液，用于慢性支氣管炎及其他呼吸道疾病。許朝霞等報道，將鹽酸溴己新注射液8 mg（2 支）加入0.9%氯化鈉100 mL 稀釋，阿昔洛韋0.25 g 加入5%葡萄糖100 mL 溶解，抽取配制好的兩種溶液各2 mL，充分混合后呈現(xiàn)白色渾濁，液體靜置10 min仍未澄清。注射用鹽酸氨溴索（開順）是臨床常用的祛痰藥。呂俠等報道，分別抽取用10 mL 0.9%氯化鈉注射液溶解的注射用阿昔洛韋與鹽酸氨溴索（開順）各2 mL 混合后，立刻出現(xiàn)白色渾濁，常溫下靜置30 min 后，渾濁變白色半透明狀，同時肉眼可見有晶體物的形成，經(jīng)搖晃加熱晶體均不溶解。

2.3 注射用阿昔洛韋與

β

-內(nèi)酰胺類抗菌藥物配伍

2.3.1 青霉素類 注射用阿莫西林克拉維酸鉀為復(fù)方制劑，主要用于上下呼吸道感染及泌尿系統(tǒng)感染等。朵華、宋艷麗報道，將注射用阿莫西林克拉維酸鉀與注射用阿昔洛韋兩種藥物充分溶解后混合，原無色溶液立即變白色渾濁液，放置2 h 后仍為白色渾濁液。

2.3.2 單酰胺環(huán)類的β-內(nèi)酰胺抗生素 注射用氨曲南主要成分為氨曲南，輔料為精氨酸，適用于治療敏感需氧革蘭陰性菌所致的各種感染。張萍、朵華報道，抽取用0.9%氯化鈉注射液4 mL溶解的注射用氨曲南與注射用阿昔洛韋各2 mL 直接混合后 立即變?yōu)槿榘咨珳啙嵋?，放? h后仍不消失。

表1 注射用阿昔洛韋與其他藥物配伍結(jié)果

2.3.3

頭孢菌素類抗生素 注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉為白色或類白色粉末，用于治療對頭孢哌酮單藥耐藥、對本品敏感的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細菌引起的中、重度感染。楊金蓉等報道，抽取配置好的注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉與注射用阿昔洛韋各10 mL 后混合，出現(xiàn)白色渾濁液體，靜置1 h 后顏色仍無改變。注射用頭孢硫脒為第一代頭孢菌素類抗生素，對革蘭陽性菌有較強的抗菌作用。劉瑞琴、楊繼章研究發(fā)現(xiàn)，注射用頭孢硫脒與注射用阿昔洛韋分別在0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液中配伍6 h 內(nèi)顏色為淡黃色并且隨著時間的延長顏色有加深的趨勢。pH 逐步下降并且頭孢硫脒的含量顯著下降，提示兩種藥物不能配伍使用。注射用頭孢甲肟為半合成的第三代頭孢菌素，具有抗菌譜廣、殺菌力和耐酶性強、不良反應(yīng)少等特點。王建欣等研究發(fā)現(xiàn)，注射用鹽酸頭孢甲肟與注射用阿昔洛韋在0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液中配伍后在6 h 內(nèi)外觀及pH 均無明顯變化，注射用阿昔洛韋含量均大于97%，但注射用頭孢甲肟含量下降至79.41%，提示兩種藥物不能配伍使用。

2.4 與鹽酸左氧氟沙星注射液配伍

鹽酸左氧氟沙星注射液，為淡黃綠色澄明液體，適用于敏感細菌所引起的中、重度感染。王明學(xué)等驗證，在室溫條件下注射用阿昔洛韋與鹽酸左氧氟沙星注射液混合外觀無變化，結(jié)果在不同溫度下二藥配伍后，不同質(zhì)量濃度的配伍液隨時間延長，溶液外觀產(chǎn)生不同程度的結(jié)晶、沉淀等。因此兩者存在配伍禁忌，不建議配伍使用。

2.5 與鹽酸多柔比星配伍

鹽酸多柔比星是抗有絲分裂的細胞毒性藥物，適用于多種癌癥的治療。江碧艷、方文娟報道分別抽取用5%葡萄糖注射液100 mL 溶解的鹽酸多柔比星和用0.9%氯化鈉注射液250 mL 溶解的注射用阿昔洛韋各5 mL 混合，溶液顏色立即由桔紅色液體變成紫色溶液，靜置24 h仍為紫色溶液，未見絮狀物。

2.6 與中成藥配伍

注射用燈盞花素性狀為黃色的疏松塊狀物，具有活血化瘀，通絡(luò)止痛作用，用于中風(fēng)后遺癥，冠心病，心絞痛等心血管疾病的治療。冷玲麗等報道，將燈盞花素50 mg 溶于0.9%氯化鈉注射液中250 mL，再將阿昔洛韋0.6 g 溶于0.9%氯化鈉注射液500 mL 中，各抽取稀釋液5 mL 混合，藥液立即變成橙黃色，繼續(xù)觀察至6 h 后藥液均為橙黃色，重復(fù)多次，反應(yīng)一致，說明二者存在配伍禁忌。注射用雙黃連，清熱解毒，用于外感風(fēng)熱、咽紅腫痛、急性上呼吸道感染、急性支氣管炎、急性扁桃腺炎等的治療。王小蘭報道，將注射用雙黃連與注射用阿昔洛韋分別溶解于5 mL 氯化鈉注射液中后混合，混合液出現(xiàn)渾濁，呈深黃色，說明兩者存在配伍禁忌。注射用丹參多酚酸鹽用于冠心病、心絞痛等心血管疾病的治療。喬成鳳報道，將注射用丹參多酚酸鹽與注射用阿昔洛韋分別用生理鹽水稀釋，各取稀釋液5 mL 充分混合后出現(xiàn)淺棕色沉淀。熱毒寧注射液具有抗菌、抗病毒作用。臨床上常與阿昔洛韋聯(lián)合治療小兒傳染性單核細胞增多癥，臨床療效顯著。劉會茹等研究發(fā)現(xiàn)，熱毒寧注射液與注射用阿昔洛韋混合后會有顏色改變，同時隨著濃度的升高會有結(jié)晶和渾濁現(xiàn)象產(chǎn)生。銀杏達莫注射液又稱杏丁注射液，為黃色至棕黃色澄明液體，適用于預(yù)防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病。陳玲玲等研究發(fā)現(xiàn)，分別抽取均用生理鹽水溶解的銀杏達莫溶液與阿昔洛韋溶液各10 mL 混合，立即出現(xiàn)淡黃色液體，靜置一段時間后顏色仍然較深。實驗多次后，反應(yīng)結(jié)果均一致，說明兩種藥物存在配伍禁忌。

2.7 與注射用維生素C 配伍

注射用維生素C 用于治療壞血病及各種急慢性傳染性疾病及紫癜、慢性鐵中毒、特發(fā)性高鐵血紅蛋白癥的治療，其性狀為無色或微黃的澄明液體。范新苗報道，將注射用阿昔洛韋0.25 g 溶于10 mL 0.9%氯化鈉注射液中，再用注射用維生素C2.0 溶于10 mL0.9%氯化鈉注射液中，用注射器各取1 mL 直接混合，混合液顏色立即發(fā)生變化，呈乳白色，并出現(xiàn)白色塊狀結(jié)晶，劇烈搖晃后，靜置24 h 觀察仍為乳白色伴塊狀結(jié)晶液體。

2.8 與注射用單磷酸阿糖腺苷配伍

注射用單磷酸阿糖腺苷為抗脫氧核糖核酸（DNA）病毒藥，其藥理作用是與病毒的DNA聚合酶結(jié)合，使其活性降低而抑制DNA 合成，目前臨床上廣泛用于病毒感染的治療。劉躍林研究發(fā)現(xiàn)，在避光條件下注射用單磷酸阿糖腺苷與注射用阿昔洛韋的配伍溶液在外觀、pH均無明顯變化，而在光照條件下，隨著溫度升高和配制時間的延長，注射用阿昔洛韋的含量有一定的降低，pH也有一定程度的升高。

2.9 與其他類注射劑配伍

長春西汀注射液主要用于改善腦梗塞后遺癥、腦出血后遺癥、腦動脈硬化癥等誘發(fā)的各種癥狀。徐毅鳳報道，將注射用阿昔洛韋0.5 g溶于生理鹽水250mL 中，將注射用長春西汀20 mg 稀釋于0.9%氯化鈉250 mL 中。取2 mL阿昔洛韋注射液，再抽取長春西汀注射液4 mL 注入，混合后立即產(chǎn)生白色渾濁。鹽酸昂丹司瓊注射液是一種選擇性的5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑，臨床上常用于化療和放射治療引起的惡心嘔吐，也適用于預(yù)防和治療手術(shù)后的惡心嘔吐。徐雪霞報道，先輸入0.9%氯化鈉250 mL 加入阿昔洛韋2 g，待其輸入完畢時換輸鹽酸昂丹司瓊氯化鈉注射液100 mL，輸注約10s 在莫非氏滴管內(nèi)迅速出現(xiàn)乳白色混濁，關(guān)閉調(diào)節(jié)器，更換輸液器并用生理鹽水沖管后未再出現(xiàn)此反應(yīng)，說明鹽酸昂丹司瓊注射液與注射用阿昔洛韋兩者存在配伍禁忌。鹽酸賴氨酸用于賴氨酸缺乏所致的營養(yǎng)不良、食欲缺乏。徐雪霞、李淳報道，給病人靜脈滴注完0.9%氯化鈉100 mL 加入阿昔洛韋1 g 后更換5%葡萄糖150 mL加入鹽酸賴氨酸1.5 g時，兩種藥液在莫非滴管處迅速出現(xiàn)乳白色的混濁即關(guān)閉調(diào)節(jié)器，更換輸液器，用生理鹽水沖管后沒有再出現(xiàn)此反應(yīng)，說明鹽酸賴氨酸與阿昔洛韋兩者存在配伍禁忌。復(fù)方氨基酸用于營養(yǎng)不良、低蛋白血癥及外科手術(shù)前后。朱麗花報道，生理鹽水250 mL加入注射用阿昔洛韋750 mg 靜脈滴注完畢后，連續(xù)輸入復(fù)方氨基酸注射液，兩種液體在茂菲氏滴管相遇時，立即出現(xiàn)白色絮狀物，即刻停止輸液，更換輸液器，并更換生理鹽水沖管后液體澄清，說明此兩種藥物之間存在配伍禁忌。果糖二磷酸鈉適用于低磷酸血癥。喬成鳳報道，抽取5 mL 注射用阿昔洛韋與5 mL 注射用果糖二磷酸鈉混合后，出現(xiàn)乳白色渾濁，在放置一段時間后溶液仍為渾濁液體，并未澄清。多巴胺在臨床上用途廣泛，尤其聯(lián)合美托洛爾治療小兒肺炎合并心力衰竭，臨床效果顯著。小劑量可以擴張腎動脈，增加尿量，中等劑量可具有強心作用，大劑量具有升壓作用。鹽酸吡硫醇屬于維生素B的衍生物，用于改善腦部血流。有研究報道，給病人靜脈滴注完20 mg 多巴胺+5%葡萄糖注射液50 mL 更換0.1 g 阿昔洛韋+0.9%氯化鈉注射液50 mL，1 min 左右在輸液管內(nèi)交界面呈現(xiàn)黑色；阿昔洛韋與鹽酸吡硫醇接瓶時在輸液管內(nèi)出現(xiàn)白色渾濁沉淀物。

3 討論

注射用阿昔洛韋說明書中僅注明了與一些藥物間存在相互作用，如與干擾素或甲氨蝶呤合用，可能引起精神異常等，詳細翻閱說明書后，并未發(fā)現(xiàn)與文中提到存在配伍禁忌的藥物。而在實際應(yīng)用中，阿昔洛韋與上述藥物合用后，會發(fā)生不同的作用，如產(chǎn)生渾濁，沉淀等。筆者就以下幾方面進行分析。

3.1 溶媒影響

說明書中關(guān)于阿昔洛韋的配制使用的溶媒為氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液，在上述中可知，葡萄糖濃度對于阿昔洛韋的穩(wěn)定性有一定影響，并隨濃度的升高產(chǎn)生的變色越大?？赡苁且驗榘⑽袈屙f中的伯氨基與葡萄糖中的醛基發(fā)生了反應(yīng)。故臨床上最好使用氯化鈉注射液配伍最為合適。

3.2 pH 影響

按照說明書中配制要求，剛配制的阿昔洛韋注射液pH 約為11，為堿性藥物。而上述藥物中鹽酸溴己新因為在堿性條件下不穩(wěn)定，在與pH較高的藥物配伍中，鹽酸溴己新幾乎全部游離析出而產(chǎn)生白色沉淀；鹽酸氨溴索屬于反式-4-環(huán)乙醇鹽酸鹽，為弱酸性藥物，當(dāng)其與pH 較高的藥物配伍時，會造成氨溴索的游離而產(chǎn)生沉淀；鹽酸昂丹司瓊注射液也為酸性藥物，與阿昔洛韋混合后產(chǎn)生乳白色渾濁可能與pH 的改變有關(guān)；在與阿莫西林克拉維酸鉀配伍中，可能由于pH 的改變引起了阿莫西林克拉維酸鉀藥物制劑中的β-內(nèi)酰胺環(huán)出現(xiàn)水解而發(fā)生藥物變化；在與熱毒寧注射液、注射用鹽酸頭孢甲肟、注射用頭孢硫脒、鹽酸左氧氟沙星配伍中，混合后PH 的改變使藥物發(fā)生了不同程度的變化。因此，鑒于阿昔洛韋呈堿性，臨床應(yīng)用時減少與酸性藥物配伍。

3.3 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)影響

注射用氨曲南、長春西汀注射液、氨基酸類藥物、注射用鹽酸多柔比星、注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉、注射用燈盞花素、注射用丹參多酚酸鹽、鹽酸吡硫醇與注射用阿昔洛韋產(chǎn)生的配伍性變化，均與它們結(jié)構(gòu)中含有酚羥基或羧基有關(guān)，因為酚羥基或羧基在堿性條件下不穩(wěn)定。在與多巴胺配伍中，由于多巴胺結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，其環(huán)結(jié)構(gòu)、官能團、取代基都很活躍，且多巴胺分子中含有2 個游離的酚羥基，經(jīng)堿性條件變化易發(fā)生氧化反應(yīng)。因此，不建議阿昔洛韋與結(jié)構(gòu)中含有酚羥基或羧基的藥物聯(lián)用。

3.4 其他因素影響

在與注射用單磷酸阿糖腺苷配伍中提示我們，藥物的改變存在多種因素，光照、配制的時間、溫度等，都可能影響藥物的含量變化，造成治療效果的改變。

3.5 增加藥物穩(wěn)定性的思考

增加藥物的穩(wěn)定性可以考慮以下幾方面：（1）阿昔洛韋容易受pH 影響，可能由于結(jié)構(gòu)中氨基有關(guān)，可考慮制成相對穩(wěn)定的鹽制劑；目前有阿昔洛韋分散片、阿昔洛韋雙本層緩釋膜片等多種新劑型用于臨床，因此建議生產(chǎn)企業(yè)制備成新的劑型，例如：微乳、納米乳將堿性的氨基包裹起來，使其不容易受到pH 影響，更有利于臨床應(yīng)用。（2）在輸液中或者容器中通入惰性氣體，把里面的氧氣置換出來；另外可以在液體中加入一些抗氧劑，如枸櫞酸、亞硫酸鈉、維生素C 等；（3）生產(chǎn)操作過程中盡量避免使用金屬容器，也可加入金屬絡(luò)合物；（4）調(diào)整穩(wěn)定的pH；（5）降低溫度，避免光照；因為大部分藥物化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)速率會隨溫度升高而加快。一個制劑它從生產(chǎn)到病人使用，期間需要從生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)、儲存及經(jīng)營單位對藥品的保管、儲藏，經(jīng)過漫長的時間，這個過程中如果藥物的穩(wěn)定性發(fā)生了變化，輕則影響藥物的療效，重則可能出現(xiàn)各種毒副作用。因此，穩(wěn)定性在確保藥物制劑的療效與安全性上，起到了極為關(guān)鍵的作用。應(yīng)該從各個環(huán)節(jié)嚴(yán)格掌控，確保藥物質(zhì)量及用藥安全。

綜上所述，注射用阿昔洛韋在使用中除了應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照說明書的配制方法使用外，還應(yīng)注意避免與酸性或含酚羥基、羧基等藥物的配伍使用。如果兩種藥物的聯(lián)合使用效果顯著，應(yīng)當(dāng)序貫給藥，并使用溶媒進行沖管，以避免兩種藥物在輸液管內(nèi)發(fā)生反應(yīng)。建議生產(chǎn)企業(yè)優(yōu)化生產(chǎn)流程，最大程度保證藥品質(zhì)量。同時建議加強醫(yī)護人員的藥學(xué)知識水平，定期展開培訓(xùn)；臨床藥學(xué)工作人員也應(yīng)加強不同藥物之間的學(xué)習(xí)和宣傳，醫(yī)、藥、護多方面配合、溝通、交流，保障病人用藥安全。