趙坤芳，岳志城，費(fèi)睿成

作者單位：鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院，a急診科，b全科醫(yī)學(xué)科，河南洛陽471000

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）是由于病人心臟結(jié)構(gòu)和功能的異常，導(dǎo)致短期內(nèi)心排血量顯著、急劇降低，組織器官灌注不足和心肌收縮下降。近年來，隨著高血壓發(fā)病率越來越高，急診AHF 伴高血壓的人數(shù)也越來越多，有資料統(tǒng)計(jì)可高達(dá)14.1%左右。螺內(nèi)酯為醛固酮競爭性抑制劑，有一定的利尿作用，但效果仍有待提升。纈沙坦氫氯噻嗪為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與利尿劑組合復(fù)方制劑，可明顯降低高血壓病人的血壓水平。凍干重組人腦利鈉肽是一種新型抗心衰藥物，與治療AHF 的常規(guī)藥物如多巴胺、多巴酚丁胺、硝普鈉等相比，作用更加全面且不會(huì)影響病人的肝腎功能，相關(guān)研究表明，凍干重組人腦利鈉肽可逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善心功能且不會(huì)增加心肌耗氧。本研究將凍干重組人腦利鈉肽與纈沙坦氫氯噻嗪聯(lián)合應(yīng)用于伴AHF 伴高血壓病人中，并進(jìn)行分組治療，探討凍干重組人腦利鈉肽聯(lián)合纈沙坦氫氯噻嗪對急診AHF 伴高血壓病人的臨床效果，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院2017 年4 月至2018 年12 月收治的AHF 伴高血壓病人106 例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和聯(lián)合組各53 例。兩組病人心功能分級(jí)均參照美國紐約心臟病學(xué)會(huì)（New York Heart Academy，NYHA）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。對照組男性30 例，女性23 例，年齡（54.36±6.34）歲，年齡范圍為47～63 歲，其中高血壓Ⅰ級(jí)30例、Ⅱ級(jí)23例；心功能Ⅱ級(jí)13例、Ⅲ級(jí)24例、Ⅳ級(jí)16例；聯(lián)合組男性31 例，女性22 例，年齡（54.76±6.75）歲，年齡范圍為48～62 歲，其中高血壓Ⅰ級(jí)29 例、Ⅱ級(jí)24 例；心功能Ⅱ級(jí)12 例、Ⅲ級(jí)25 例、Ⅳ級(jí)16 例。兩組病基本資料均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合AHF 及高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)；病人及家屬簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在心源性休克或其他臨床疾病，禁忌靜脈給予血管擴(kuò)張劑的病人；患有急性腦卒中、惡性心律失常、肥厚梗阻性心肌病者；嚴(yán)重肝腎功能不全或障礙者：對本研究使用藥物過敏者；精神疾或惡性腫瘤病人。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法

兩組病人均給予常規(guī)治療，主要包括：化喘、利尿劑、抗感染、強(qiáng)心劑及流速為4～6 L/min的霧化機(jī)吸氧等治療。

對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予纈沙坦氫氯噻嗪+螺內(nèi)酯治療。其中纈沙坦氫氯噻嗪（北京諾華制藥有限公司，批號(hào)J20140049，批次T7081），1粒/次，1次/天，連用2周；螺內(nèi)酯（杭州民生藥業(yè)有限公司，批號(hào)H33020070，批次T17E018），40 毫克/次，2次/天，連用2周。

聯(lián)合組另給予凍干重組人腦利鈉肽+纈沙坦氫氯噻嗪+螺內(nèi)酯治療。其中凍干重組人腦利鈉肽（商品名新活素，成都諾迪康生物制藥有限公司，批號(hào)S20050033，批次20160308），1.5 μg/kg，持續(xù)泵入，速度0.007 5 μg·kg·min，連續(xù)治療3d；纈沙坦氫氯噻嗪及螺內(nèi)酯用法用量與對照組相同。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組病人治療前及治療2 周后的血壓變化、心功能指標(biāo)、心率、心率變異性指標(biāo)、臨床療效及不良反應(yīng)。

（1）在治療前及治療后第2 周均使用臺(tái)式水銀柱血壓計(jì)，分別檢測兩組病人的收縮壓（systolic blood pressure，SBP）及舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）。測量時(shí)間為每日當(dāng)天服藥前（7：30～8：30），平靜狀態(tài)下每隔10 min 測量一次右上肢血壓，取3次血壓測量值的平均值并記錄。

（2）采用心臟超聲診斷儀于治療前及治療后2周進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢測兩組病人心臟指數(shù)（cardiac index，CI）、心排血量（cardiac output，CO）、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心率（heart rate，HR）。

（3）利用同步動(dòng)態(tài)心電記錄儀，分別于治療前后記錄兩組病人連續(xù)24 h 的動(dòng)態(tài)心電圖，分析并計(jì)算RR 間期標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of NN interval，SDNN）、相鄰RR 間期差值均方根（root mean square of the difference between adjacent RRS，RMSSD）、相鄰RR 之差＞50 ms 個(gè)數(shù)所占百分比（percentage of number of adjacent RR ＞50 ms，PNN50）。

（4）兩組病人治療前及治療2 周后血清肌鈣蛋白T（serum troponin T，TNT）、N末端B 型腦鈉肽前體（N-terminal B-type brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP）及胱抑素C（Cystatin C，Cys-C）水平的比較。分別于治療前及治療2 周后，采集病人靜脈血5 mL，采用離心機(jī)以1 500 r/min 高速離心30 min，分離出血清，置于-80 ℃冰箱中保存待測。其中TNT 采用酶標(biāo)法測定，NT-proBNP 采用酶聯(lián)免疫法檢測，Cys-C采用免疫濁度法檢測。

（5）對比兩組病人治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4 療效評(píng)價(jià)

治療2 周后，依據(jù)病人臨床癥狀及相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。病人胸悶、心悸及呼吸困難癥狀明顯改善，上述指標(biāo)均恢復(fù)正常范圍者為顯效；病人胸悶、心悸及呼吸困難癥狀部分有所改善，上述指標(biāo)均有所改善，但至少1項(xiàng)未恢復(fù)至正常范圍者為有效；病人胸悶、心悸及呼吸困難癥狀無明顯改善甚至惡化，上述指標(biāo)均無改善甚或惡化者為無效?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0 軟件分析，計(jì)量資料以x ± s 表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）描述，采用χ檢驗(yàn)，若理論頻數(shù)為1～5則需進(jìn)行校正，等級(jí)分布的數(shù)據(jù)采用秩和檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前及治療2 周后的血壓變化

治療2周后，兩組病人SBP 和DBP 均降低（P ＜0.05），聯(lián)合組更低（P ＜0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前及治療2 周后心功能指標(biāo)、心率比較

治療2周后，兩組病人CI、CO及LVEF均顯著高于治療前（P ＜0.05），且聯(lián)合組CI、LVEF 均更高（P ＜0.05），兩組病人HR 明顯低于治療前（P ＜0.05），聯(lián)合組更低（P ＜0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前及治療2 周后心率變異指標(biāo)變化比較

治療2 周后，兩組病人SDNN、RMSSD 及PNN50均明顯高于治療前（P ＜0.05），聯(lián)合組均更高（P ＜0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前及治療2 周后TNT、NT

-

proBNP及Cys

-

C 水平比較

治療2 周后，兩組病人TNT、NT-proBNP 及Cys-C 均明顯低于治療前（P ＜0.05），聯(lián)合組均更低（P ＜0.05）。見表4。

2.5 兩組臨床療效比較

兩組臨床療效分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），聯(lián)合組總有效率明顯高于對照組（P ＜0.05）。見表5。

2.6 不良反應(yīng)

治療期間，聯(lián)合組頭痛2 例，頭暈1例，胸痛1 例，乏力1 例，嘔吐1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.32%（6/53）；對照組胸痛1 例，乏力1 例，腹痛1例，嘔吐1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.55%（4/53）。兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=0.110，P=0.740）。

3 討論

高血壓是常見的慢性疾病，AHF 是臨床常見的高血壓并發(fā)癥之一，AHF 伴高血壓病人高達(dá)33.5%左右，AHF 嚴(yán)重危及病人的生命，必須進(jìn)行及時(shí)有效的搶救。AHF伴高血壓的發(fā)病原因主要是由于病人情緒激動(dòng)、過度體力勞動(dòng)及心律失常等，導(dǎo)致血壓突然升高，心臟前后負(fù)荷加重，CO急劇降低，致使組織器官供血不足、肺循環(huán)不暢、引起肺循環(huán)充血，臨床多表現(xiàn)為急性肺淤血、肺水腫并伴有組織、器官灌注不足和心源性休克等，已經(jīng)嚴(yán)重威脅了人類的生命健康。近年來，對AHF 伴高血壓病人的治療雖然已取得了較大進(jìn)步，但病人的住院率和病死率仍然居高不下。探討更為有效的藥物治療，對治療AHF伴高血壓病人具有重要的意義。

表1 急性心力衰竭伴高血壓106例治療前后血壓變化/（mmHg，x ± s）

表2 急性心力衰竭伴高血壓106例治療前后心功能、心率指標(biāo)比較/x ± s

表3 急性心力衰竭伴高血壓106例治療前后心率變異指標(biāo)比較/x ± s

表4 急性心力衰竭伴高血壓106例治療前后肌鈣蛋白T（TNT）、N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）及胱抑素C（Cys-C）水平比較/x ± s

表5 急性心力衰竭伴高血壓106例臨床療效比較/例（%）

本研究發(fā)現(xiàn)，治療2 周后，兩組病人SBP 和DBP均降低，聯(lián)合組均更低。提示凍干重組人腦利鈉肽聯(lián)合纈沙坦氫氯噻嗪能夠明顯降低急診AHF 伴高血壓病人的血壓水平。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療2周后，對照組CI、CO 及LVEF 均明顯高于治療前，且聯(lián)合組CI、LVEF 均更高，HR 則明顯低于治療前，聯(lián)合組更低，提示凍干重組人腦利鈉肽聯(lián)合纈沙坦氫氯噻嗪能夠明顯提高AHF 伴高血壓病人的CI、LVEF，降低HR，進(jìn)而改善病人的心功能、減慢心率。凍干重組人腦利鈉肽是通過重組DNA 合成的BNP，可以通過與血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中的鳥苷酸環(huán)化酶耦聯(lián)受體結(jié)合，提高體內(nèi)腦鈉肽濃度，舒張平滑肌細(xì)胞，使動(dòng)靜脈得到擴(kuò)張，還能夠通過提高腎小球的過濾，增強(qiáng)鈉的排泄，具有很好的利尿效果，達(dá)到改善心室負(fù)荷的作用，此外還能夠減少腎素與醛固酮的分泌，可有效改善血管及腎臟血流動(dòng)力學(xué)的平衡，凍干重組人腦利鈉肽可以降低心衰病人的血壓水平。有相關(guān)研究表明，凍干重組人腦利鈉肽可以顯著提高AHF 伴高血壓病人CI、LVEF，降低HR。纈沙坦氫氯噻嗪是臨床上常用的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與利尿劑組合復(fù)方制劑，在降低病人血壓的同時(shí)還可減輕由于高血壓對靶器官造成的損傷。凍干重組人腦利鈉肽聯(lián)合纈沙坦氫氯噻嗪，可協(xié)同作用進(jìn)一步降低AHF 伴高血壓病人血壓水平，更好的改善心功能并減慢心率。心率變異性能夠反應(yīng)自主神經(jīng)系統(tǒng)活性、定量評(píng)估心臟交感神與迷走神經(jīng)張力及其平衡性，可據(jù)此判斷病人的病情并進(jìn)行有效的預(yù)防。本研究結(jié)果表明，治療2周后，兩組病人SDNN、RMSSD 及PNN50 均明顯高于治療前，聯(lián)合組均更高，提示凍干重組人腦利鈉肽聯(lián)合纈沙坦氫氯噻嗪能夠顯著提高心率變異性相關(guān)指標(biāo)，可更有效的減輕對自主神經(jīng)功能的損傷。

TNT 是組成肌鈣蛋白其中的一種亞基，由于其穩(wěn)定、分子量較小及反應(yīng)靈敏等特點(diǎn)，當(dāng)心肌受損時(shí)，TNT 水平會(huì)迅速上升。NT-proBNP 是腦鈉肽激素原在分裂后無活性的N 末端片段，具有較長的半衰期且穩(wěn)定性高，當(dāng)機(jī)體心功能受損時(shí)，NT-proBNP水平明顯升高，其水平越高則心功能受損越嚴(yán)重。Cys-C 屬于堿性非糖化蛋白質(zhì)，分子量較低，其參與許多腦血管疾病的病理過程，水平表達(dá)越高，心衰病人病情越嚴(yán)重。TNT、NT-proBNP 及Cys-C 三者均可用于評(píng)價(jià)病人心力衰竭。凍干重組人腦利鈉肽作為外源性BNP，可參與機(jī)體血壓、血容量以及水鹽平衡的調(diào)節(jié)，增加血管的通透性，循環(huán)血管阻力、血漿容量及心臟前、后負(fù)荷均降低，因而能夠減輕心臟損傷程度，從而使TNT、NT-proBNP 及Cys-C 水平下降。本研究發(fā)現(xiàn)治療2 周后，兩組病人TNT、NT-proBNP 及Cys-C 均明顯低于治療前，聯(lián)合組更低，提示凍干重組人腦利鈉肽聯(lián)合纈沙坦氫氯噻嗪能夠顯著降低病人TNT、NT-proBNP 及Cys-C水平。此外，我們研究還發(fā)現(xiàn)治療2 周后聯(lián)合組總有效率明顯高于對照組。

本研究中，兩組病人在治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率相近。提示凍干重組人腦利鈉肽聯(lián)合纈沙坦氫氯噻嗪治療AHF 伴高血壓病人安全可靠。綜上所述，AHF 伴高血壓病人在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上另給予凍干重組人腦利鈉肽聯(lián)合纈沙坦氫氯噻嗪治療能有效發(fā)揮協(xié)同作用，可顯著降低其血壓水平、明顯改善病人心功能并減慢心率，提高心率變異性相關(guān)指標(biāo)，顯著降低TNT、NT-proBNP 及Cys-C水平，增強(qiáng)臨床療效且安全可靠，值得在臨床上進(jìn)行推廣應(yīng)用。