王莉，蔡強

作者單位：宜賓市第二人民醫(yī)院兒科，四川 宜賓644000

兒童重癥肺炎是兒科重癥監(jiān)護病房（pediatric intensive care unit，PICU）常見的危重病癥，期間并發(fā)呼吸衰竭是病兒死亡的主要原因。機械通氣是搶救重癥肺炎合并呼吸衰竭的重要手段，可有效糾正低氧血癥。但由于機械通氣的侵入性，常導(dǎo)致病兒產(chǎn)生疼痛、焦慮、恐懼等不良反應(yīng)，誘發(fā)強烈應(yīng)激反應(yīng)，造成循環(huán)、呼吸及免疫等多系統(tǒng)功能障礙。鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛在危重病病人的治療中發(fā)揮著重要作用，可減輕病人疼痛及焦慮情緒，從而降低病人應(yīng)激反應(yīng)，增加病人對機械通氣的耐受。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是一種高選擇性α2-腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及抗交感等作用。近年大量研究報道，對膿毒癥病人予以Dex 治療不僅具有良好的鎮(zhèn)靜效果，還具有抗炎作用，對膿毒癥合并心、腦、肺、肝、腎等臟器功能損傷具有保護作用。重癥肺炎病兒因炎癥介質(zhì)的直接損傷、缺血再灌注、腸道微生態(tài)的失衡等多種原因?qū)е履c道屏障功能障礙，可能導(dǎo)致腸道功能衰竭，引起腸源性二次感染，最終造成多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），影響病兒預(yù)后。研究報道，Dex鎮(zhèn)靜對機械通氣膿毒癥病人腸屏障功能具有保護作用。目前國內(nèi)尚未有關(guān)于Dex 對重癥肺炎機械通氣病兒腸道屏障功能影響的研究報道。本研究對重癥肺炎機械通氣病兒予以Dex 鎮(zhèn)靜，探討其對病兒腸道屏障功能的保護作用，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月至2019 年4 月宜賓市第二人民醫(yī)院兒科兒童重癥監(jiān)護病房（PICU）收治的接受機械通氣治療的重癥肺炎病兒92 例作為研究對象。92 例病兒中男52 例，女40 例；年齡（2.52±0.65）歲。采用隨機數(shù)字表將重癥肺炎病兒分為觀察組和對照組，各46例。對照組予以咪達唑侖鎮(zhèn)靜，觀察組予以Dex 鎮(zhèn)靜。兩組治療時間為48 h。兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、發(fā)病至入住PICU 時間及小兒危重癥病例評分（pediatric critical illness score，PCIS）等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有病兒均符合兒童重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；合并呼吸衰竭需行機械通氣；機械通氣治療超過48 h；病兒父母均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前長時間使用糖皮質(zhì)激素治療的病兒；先天性呼吸道畸形、先天性心臟病、鼻出血、合并嚴(yán)重腦部疾病、神經(jīng)-肌肉性病變、肺出血等病兒；排除合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全病兒；合并嚴(yán)重竇性心動過緩、傳導(dǎo)阻滯及病竇綜合征病兒；對使用藥物有過敏史；入住PICU 小于24 h。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 治療方法

基礎(chǔ)處置：兩組病兒均予以退熱降溫、平喘、化痰、糾正水、電解質(zhì)、酸堿紊亂及抗感染等對癥支持治療，持續(xù)心電監(jiān)護，并予以機械通氣治療。兩組采用德國DragerEvita4 呼吸機予以機械通氣，機械通氣模式及參數(shù)設(shè)置基本相同。兩組基礎(chǔ)治療方案一樣。并在各組對應(yīng)的處置后，均予以瑞芬太尼鎮(zhèn)痛，以0.4～2 μg·kg·h的速度泵入，并根據(jù)FPS 鎮(zhèn)痛評分調(diào)整瑞芬太尼劑量，維持FPS 鎮(zhèn)痛評分在0～1分。觀察組先予以負(fù)荷量Dex 0.5～1.0 μg/kg 靜脈泵入10～15 min（速度2～6 μg·kg·h），之后繼續(xù)以0.2～0.8 μg·kg·h持續(xù)泵注。對照組先予以0.05 mg/kg

咪達唑侖靜脈泵入10 min，之后繼續(xù)以0.05～0.2 mg·kg·h持續(xù)泵注。兩組根據(jù)Ramsay評分調(diào)整泵注速度，維持Ramsay評分在3～4級。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 生命體征監(jiān)測 分別于用藥前（T）和用藥后4 h（T）、8 h（T）、24 h（T）、48 h（T）記錄兩組平均動脈壓（MAP）和心率（HR）。

1.3.2 炎性因子和腸道通透性的指標(biāo) 分別于T、T、T抽取兩組靜脈血6 mL，取上層血清，置于-80 ℃冰箱保存?zhèn)錂z。采用酶聯(lián)免疫檢測法（ELISA 法）檢測兩組腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、二胺氧化酶（DAO）和D-乳酸（D-LAC），試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，嚴(yán)格按說明書操作。分別于T、T、T胃管內(nèi)注入乳果糖（lactulose，L）、甘露醇（mannitol，M）混合液100 mL（內(nèi)含乳果糖5 g，甘露醇1 g），收集服后6 h 內(nèi)的尿液，記錄尿液總量，采用電化學(xué)高效液相色譜法檢測乳果糖、甘露醇排出量，并計算尿乳果糖/甘露醇（L/M）。

1.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 治療過程中分別記錄兩組心動過緩、低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、人機對抗及譫妄等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料結(jié)果以x ± s 表示，不同時間點的MAP、HR、炎性因子指標(biāo)及腸道通透性指標(biāo)比較采用單因素重復(fù)測量方差分析，各組不同時間點之間的MAP、HR、炎性因子指標(biāo)及腸道通透性指標(biāo)采用配對樣本t 檢驗，組間比較采用獨立樣本t 檢驗。計數(shù)資料用χ檢驗，P ＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組用藥前后MAP、HR 比較

在T時兩組MAP、HR 組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0. 05）；在T、T、T、T時兩組病兒HR、MAP 低于T時（F =44.285、31.756、38.695、8.191，P ＜0. 05）；兩組HR、MAP 在T、T、T、T之間 比 較差 異 無統(tǒng) 計 學(xué)意 義（P ＞0.05）；在T、T、T、T時觀察組HR 低于對照組（P ＜0.05）；在T、T、T、T時兩組MAP 組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

2.2 兩組用藥前后血清TNF-

α

、IL-6 水平比較

在T時兩組血清TNF-α、IL-6 水平組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；兩組血清TNF-α、IL-6 水平T時＜T時＜T時（F = 284.168、92.397、370.269、77.138，P ＜0.05）；在T、T時觀察組血清TNF-α、IL-6水平低于對照組（P ＜0.05）。見表3。

2.3 兩組用藥前后血清DAO、D-LAC 水平及尿L/M 比較

在T時兩組血清DAO、D-LAC 水平及L/M組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；兩組血清DAO、D-LAC 水平及L/M T時＜T時＜T時（F =41.220、21.324、75.710、30.593，P ＜0.05）；在T、T時觀察組血清DAO、D-LAC 水平及L/M 低于對照組（P ＜0.05）。見表4。

2.4 治療過程中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

用藥過程中兩組病兒低血壓、心動過緩、譫妄等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ=0.806，P=0.369）；兩組病兒均未發(fā)生房室傳導(dǎo)阻滯及人機對抗。見表5。

3 討論

重癥肺炎是兒科的常見危重癥，在治療過程中并發(fā)呼吸衰竭的病兒需接受機械通氣治療。機械通氣能有效改善病兒缺氧狀態(tài)，但氣管導(dǎo)管對氣道的強烈刺激、侵入性的吸痰操作及插管后呼吸生理的改變均可能使機械通氣病兒痛苦感增加，發(fā)生焦躁、增加氧耗、人機對抗甚至意外脫管等不利事件的概率增加，這不僅對機械通氣效果產(chǎn)生影響，甚至還可能加重重要臟器負(fù)擔(dān)，對病兒的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響。因此，良好的鎮(zhèn)靜在機械通氣治療過程中極為重要。對機械通氣病兒予以良好的鎮(zhèn)靜能打斷人機對抗，增強機械通氣耐受性，有效緩解焦慮，減輕機體應(yīng)激反應(yīng)，降低機體代謝率，縮短機械通氣時間，還可改善病兒睡眠狀況，減少或消除其在PICU治療期間的痛苦記憶。

Dex 是目前PICU 鎮(zhèn)靜領(lǐng)域較新的藥物，其通過作用于腦干藍(lán)斑核內(nèi)的α2腎上腺素能受體，發(fā)揮鎮(zhèn)靜及抗焦慮等作用。賀杰等研究報道，Dex 用于機械通氣的重癥肺炎病兒，可達到良好的鎮(zhèn)靜效果。本研究結(jié)果顯示，在T、T、T、T時兩組HR、MAP 均低于T時（P ＜0.05）；兩組HR、MAP 在用藥后不同時間點之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；在T、T、T、T時觀察組HR 低于對照組（P ＜0.05）；在不同時間點兩組MAP 組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。結(jié)果表明，Dex 是PICU 內(nèi)重癥肺炎機械通氣病兒鎮(zhèn)靜的良好選擇。研究報道，重癥肺炎病兒的預(yù)后與致病微生物感染、炎性因子大量分泌及機體免疫防御機制過度激活等有關(guān)。全身炎癥反應(yīng)激活是重癥肺炎最突出的病理特征，瀑布式釋放的炎癥細(xì)胞因子可導(dǎo)致全身多個臟器的功能發(fā)生損害并增加MODS的發(fā)生風(fēng)險。研究表明，Dex 能通過促進巨噬細(xì)胞吞噬和殺菌作用增強粘膜免疫和細(xì)菌清除能力，還能通過激動中樞性α2受體及迷走神經(jīng)，從而抑制炎癥反應(yīng)。吳仙丹等研究報道，對機械通氣膿毒癥病人予以Dex 治療可減輕病人炎癥反應(yīng)，降低MODS 發(fā)生率。鄭靜等研究報道，對ICU 機械通氣病兒予以Dex 治療可減輕炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，兩組血清TNFa、IL-6水平T時＜T時＜T時（P ＜0.05）；在T、T時觀察組血清TNF-α、IL-6 水平低于對照組（P ＜0.05）。結(jié)果提示，Dex 能有效抑制機械通氣病兒炎癥反應(yīng)。

腸黏膜屏障可有效阻止腸腔內(nèi)毒素及細(xì)菌經(jīng)腸道黏膜進入血液循環(huán)中，是抵御細(xì)菌移位的天然防線。重癥肺炎病兒常伴有組織灌注不足、低氧血癥，使腸黏膜缺血、缺氧、細(xì)胞代謝功能障礙，導(dǎo)致腸黏膜細(xì)胞萎縮、通透性增大，導(dǎo)致腸黏膜屏障功能障礙、腸道細(xì)菌易位、內(nèi)毒素入血，加重全身性炎癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致MODS。二胺氧化酶（DAO）是一種具有高度活性的細(xì)胞內(nèi)酶，可反應(yīng)腸道機械屏障損傷程度。D-乳酸（D-LAC）是腸道細(xì)菌發(fā)酵代謝的產(chǎn)物，當(dāng)腸黏膜屏障受到破壞，D-LAC 可通過受損的黏膜入血，導(dǎo)致血清D-LAC 濃度增高。尿L/M 測定是一種常用的糖分子探針檢測，是較為經(jīng)典的腸道通透性檢測方法，其比值越高腸道通透性越高，腸黏膜屏障受損程度越嚴(yán)重。因此監(jiān)測血清DLAC、DAO 及L/M 可反映腸道黏膜功能狀態(tài)。Mihajlovic 等研究報道，對膿毒癥病人予以Dex 治療可使血清D-LAC 濃度降低，改善腸道黏膜屏障功能。張瑛等研究報道，Dex 可有效減少腸缺血-再灌注后炎性因子的產(chǎn)生，降低血漿中腸型脂肪酸結(jié)合蛋白濃度，對腸道具有保護作用。尹江濤等研究報道，與咪達唑侖相比，Dex 可更有效地降低機械通氣膿毒癥病人的腹內(nèi)壓及腸道黏膜通透性，減少腸道細(xì)菌易位。本研究結(jié)果顯示，兩組血清DAO、D-LAC 水平T時＜T時＜T時（P ＜0.05）；在T、T時觀察組血清DAO、D-LAC 水平低于對照組（P ＜0.05）。結(jié)果提示，對重癥肺炎機械通氣病兒予以Dex 治療能改善腸道通透性，維護腸道屏障功能。PICU 內(nèi)譫妄發(fā)生與鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的應(yīng)用有關(guān)。咪達唑侖鎮(zhèn)靜過程中病兒發(fā)生譫妄的機制可能與γ-氨基丁酸（γ-gamma-aminobutyric acid，γ-GABA）受體作用有關(guān)。咪達唑侖鎮(zhèn)靜的機制主要為激動γ-GABA 受體，而Dex則主要是激動α2受體起作用，因而譫妄發(fā)生率低于咪達唑侖。Dex 可能通過抑制中樞去甲腎上腺素的釋放而引起低血壓和心動過緩。小兒使用Dex時心率減慢的發(fā)生率約為3%，給藥期間最低心率與病兒的基礎(chǔ)心率相關(guān)，過快給予Dex 負(fù)荷劑量時可能引起一過性血壓升高和心率減慢，只要減慢給藥速度即可緩解，一般無須特殊處理。本研究結(jié)果顯示，觀察組低血壓、心動過緩發(fā)生率高于對照組，觀察組譫妄發(fā)生率低于對照組，但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；兩組均未發(fā)生房室傳導(dǎo)阻滯及人機對抗。結(jié)果表明，Dex 用于重癥肺炎機械通氣病兒鎮(zhèn)靜，在用藥期間維持適度鎮(zhèn)靜是安全可靠的。

表1 接受機械通氣治療的兒童重癥肺炎92例一般資料比較

表3 接受機械通氣治療的兒童重癥肺炎92例用藥前后不同時間點血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平比較/（pg/mL，x ± s）

表2 接受機械通氣治療的兒童重癥肺炎92例用藥前后不同時間點平均動脈壓（MAP）和心率（HR）比較/x ± s

表4 接受機械通氣治療的兒童重癥肺炎92例用藥前后不同時間點血清二胺氧化酶（DAO）、D-乳酸（D-LAC）水平及尿乳果糖/甘露醇比較/x ± s

表5 接受機械通氣治療的兒童重癥肺炎92例治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率比較/例（%）

綜上所述，對重癥肺炎機械通氣病兒采用Dex能起到良好的鎮(zhèn)靜，且能有效減輕炎癥反應(yīng)和降低腸道黏膜通透性，改善腸功能障礙，安全性較好。但本研究樣本量較小，Dex 在重癥肺炎機械通氣病兒中的應(yīng)用效果、安全性及對腸屏障功能的影響還需多中心、大樣本的研究。