王可武，胡琴，凌林，張濤，朱凌燕，殷飛

作者單位：蕪湖市第二人民醫(yī)院，a腫瘤內(nèi)二科，b普外科，安徽 蕪湖241000

胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，我國(guó)是胃癌的高發(fā)區(qū)域，也是死亡率高發(fā)的惡性腫瘤，手術(shù)是治療胃癌的主要手段，手術(shù)主要切除原發(fā)腫瘤病灶與區(qū)域性淋巴結(jié)，但并不能根治手術(shù)區(qū)域外的散在微轉(zhuǎn)移病灶，這些微轉(zhuǎn)移病灶常常成為腫瘤復(fù)發(fā)的原因。胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)的方式包括局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在歐美胃癌的復(fù)發(fā)通常為局部復(fù)發(fā)與血行轉(zhuǎn)移，在亞洲復(fù)發(fā)的方式通常為腹膜轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與血行轉(zhuǎn)移，因此在毆美術(shù)后輔助治療主要為同步放化療，而在我國(guó)主要為術(shù)后輔助化療。ACTS-GC和CLASSICA研究使單藥替吉奧和奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（XELOX）方案成為Ⅱ～Ⅲ期胃癌術(shù)后常用輔助化療方案。研究證明Ⅱ～Ⅲ期胃癌術(shù)后單藥替吉奧方案降低了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生，卻未能降低血行轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案可以降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，然而對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移的作用甚微。作者考慮到替吉奧方案與XELOX 方案在胃癌術(shù)后輔助化療中各自優(yōu)勢(shì)，自2012 年1 月起對(duì)Ⅲ期胃癌術(shù)后病人采用XELOX 序貫替吉奧方案輔助化療，現(xiàn)探討該方案作為Ⅲ期胃癌術(shù)后輔助化療的臨床效果與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012 年1月至2016 年12 月蕪湖市第二人民醫(yī)院Ⅲ期胃癌根治術(shù)后接受輔助化療病人128 例，其中觀察組58 例，采用XELOX 序貫替吉奧方案輔助化療，對(duì)照組70 例，僅采用XELOX方案輔助化療。所有病人或其近親屬均簽署化療知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①食管胃結(jié)合部或胃腺癌；②接受了根治性手術(shù)切除；③淋巴結(jié)清掃數(shù)量≥15 枚；④術(shù)后病理分期為Ⅲ期（參照分期標(biāo)準(zhǔn)AJCC 第八版）；⑤輔助化療開始時(shí)間在術(shù)后6周內(nèi)；⑥血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等無(wú)化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)存在其他惡性腫瘤；②接受了術(shù)前新輔助化療或放療；③不能控制的腹瀉、糖尿病、肺纖維化、心臟病、腸梗阻等。兩組性別、年齡、腫瘤部位、病理分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織分化程度等臨床資料比較，結(jié)果見表1。

1.2 治療方法

觀察組奧沙利鉑130 mg/mD1，卡培他濱1 000 mg/mD1～14，每21 天為一周期，共6周期；隨后序貫替吉奧膠囊，替吉奧劑量根據(jù)體表面積原則為：＜1.25 m（80 mg/d）、1.25～1.5 m（100 mg/d）、≥1.5 m（120 mg/d），每口服4周休息2周，共4周期。對(duì)照組僅術(shù)后聯(lián)合使用奧沙利鉑和卡培他濱，兩藥具體劑量計(jì)算同觀察組。兩組均未接受輔助化療外的任何抗腫瘤治療。兩組藥物劑量原則上遵循上述方案，但治療期間如出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，根據(jù)病人具體情況適當(dāng)減量，如減量超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)劑量的30%，則停止該方案使用，XELOX 方案治療周期數(shù)少于4 周期，替吉奧治療周期數(shù)少于2 周期，剔除在本研究之外。

表1 Ⅲ期胃癌根治術(shù)后接受輔助化療128例臨床資料比較/例

1.3 隨訪與療效評(píng)價(jià)

所有病人均進(jìn)行電話隨訪或來(lái)院就診隨訪，隨訪截止日期2019 年4 月30 日。隨訪內(nèi)容包括術(shù)后3 年內(nèi)每3 個(gè)月一次的體格檢查與實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、腫瘤標(biāo)記物、肝腎功能等），術(shù)后5 年內(nèi)每6 個(gè)月一次的體格檢查與實(shí)驗(yàn)室檢查；術(shù)后5年內(nèi)每6個(gè)月一次胸部與腹腔的增強(qiáng)CT，每年1次的內(nèi)窺鏡檢查與全身骨掃描。如隨訪過(guò)程中臨床癥狀與體征提示腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移可能，按腫瘤可疑復(fù)發(fā)部位選擇合適的檢查（包括超聲、CT、MR或PET-CT）。

本研究的主要考察指標(biāo)為總生存時(shí)間（Over Survival，OS）和無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間（Relapse-free Survival，RFS）。OS 定義為診斷到死亡或隨訪截止；RFS定義為病人術(shù)后到病人復(fù)發(fā)或隨訪截止。記錄首次出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的部位和間隔手術(shù)的時(shí)間，將吻合口、殘胃、瘤床部位、局部淋巴結(jié)出現(xiàn)復(fù)發(fā)時(shí)間稱為無(wú)局部復(fù)發(fā)生存時(shí)間（locoregional recurrencefree survival，LRRFS），將出現(xiàn)肝、腹膜、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)或任何腹腔外的轉(zhuǎn)移時(shí)間稱為無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存時(shí)間（distant metastasis-free survival，DMFS）。

參照美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部常見不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 5.0）。當(dāng)出現(xiàn)3 級(jí)血液學(xué)毒性或2級(jí)以上非血液學(xué)毒性時(shí)考慮化療中止或減量，血液學(xué)毒性包括貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、總膽紅素增高、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增高、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶增高、肌酐增高等。非血液學(xué)毒性包括食欲減退、口腔炎、惡心、嘔吐、腹瀉、皮膚色素沉著過(guò)多等。分別記錄兩組不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM SPSS Statistics 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，兩組間生存時(shí)間比較采用log-rank 檢驗(yàn)。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組隨訪結(jié)果比較

截止隨訪日期2019 年4月30日，對(duì)所有病人進(jìn)行了隨訪，隨訪時(shí)間為16～75個(gè)月，中位隨訪時(shí)間52 個(gè)月，其中觀察組隨訪時(shí)間為21～75 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為56 個(gè)月，對(duì)照組隨訪時(shí)間為16～68 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為50 個(gè)月。觀察組共完成化療515周期，平均8.88周期，其中前半程XELOX 方案312 周期，平均5.38 周期，后半程替吉奧203周期，平均3.50周期；對(duì)照組共完成化療周期數(shù)為381 周期，平均5.44 周期。兩組XELOX 方案完成率分別為53.4%和58.6%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=1.418，P=0.492），兩組XELOX 劑量減量發(fā)生率分別為18.9%和20.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=0.022，P = 0.883）。觀察組中替吉奧完成率為63.7%，劑量減量發(fā)生率為22.4%。

2.2 兩組腫瘤復(fù)發(fā)情況比較

隨訪期間兩組發(fā)生復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移83 例，總發(fā)生率為64.8%，其中觀察組復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移31 例，發(fā)生率為53.4%，對(duì)照組為52 例，發(fā)生率為74.3%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=6.041，P = 0.014）。首次發(fā)生轉(zhuǎn)移的形式為局部復(fù)發(fā)為25 例（19.5%），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為52 例（40.6%），兩者并存為6 例（4.7%）。兩組局部復(fù)發(fā)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ= 0.022，P = 0.088），觀察組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率（31.3%）低于對(duì)照組（48.6%），特別是腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=4.453，P=0.035）。局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)生并存的發(fā)生率較低，6 例局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并存的病人中首次為局部淋巴結(jié)與血行轉(zhuǎn)移共存2例，局部淋巴結(jié)與腹膜轉(zhuǎn)移共存3例，其它多部位復(fù)發(fā)1 例，觀察組和對(duì)照組分別為3.4%和5.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組與對(duì)照組復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移狀況對(duì)比見表2。

2.3 兩組生存時(shí)間比較

截止隨訪日期2019 年4月30日兩組共有死亡病例70例，其中觀察組29例，對(duì)照組41 例。觀察組和對(duì)照組的中位OS 分別為53.9 月和46.2 月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ= 10.286，P=0.001）。觀察組中首次出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)間為9 個(gè)月，對(duì)照組中首次出現(xiàn)轉(zhuǎn)移時(shí)間為7 個(gè)月，觀察組中位RFS 為33.0 個(gè)月，對(duì)照組中位RFS 為27.3 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ= 4.283，P = 0.038）。觀察組首次出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)時(shí)間為9 個(gè)月，對(duì)照組為15個(gè)月，兩組中位LRRFS 分別為30.2 個(gè)月和30.5 個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=0.089，P=0.766），觀察組LRRFS 高于對(duì)照組。觀察組首次出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間為9 個(gè)月，對(duì)照組為7 個(gè)月，兩組中位DMFS 分別為32.3 月和24.8 月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=4.852，P=0.028），觀察組DMFS高于對(duì)照組。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組無(wú)治療相關(guān)性死亡病例，分別比較兩組間不良反應(yīng)的發(fā)生率（即Ⅰ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率）和≥Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率。兩組血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率前3位依次為貧血、白細(xì)胞減少、膽紅素增高，其中貧血與白細(xì)胞減少的發(fā)生率超過(guò)了50%，肌酐增高的發(fā)生率最低，發(fā)生Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少，經(jīng)過(guò)粒細(xì)胞集落刺激因子治療后均治愈，兩組發(fā)生Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=0.003，P=0.955）。兩組非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率前3 位依次為食欲減退、皮膚色素沉著過(guò)多和惡心，發(fā)生率最低的為口腔炎，其中皮膚色素沉著過(guò)多的發(fā)生率，觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=8.261，P=0.004），其余非血液學(xué)毒性兩組比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組Ⅲ級(jí)以上非血液學(xué)毒性發(fā)生率均較低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組不良反應(yīng)比較見表3。

表2 Ⅲ期胃癌根治術(shù)后接受輔助化療128例腫瘤復(fù)發(fā)情況比較/例

3 討論

胃癌在我國(guó)是第二常見惡性腫瘤，死亡率位居第三，我國(guó)的胃癌發(fā)現(xiàn)多為中晚期，手術(shù)是胃癌治療的最重要手段，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究納入4 435例胃癌根治術(shù)后，其中術(shù)后病理分期Ⅲ期以上者占46.8%，Ⅲ期病人5年生存率僅為39.5%。胃癌根治術(shù)后主要的死亡風(fēng)險(xiǎn)是腫瘤的復(fù)發(fā)，術(shù)后病理的腫瘤大小、腫瘤浸潤(rùn)的深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目多少以及腫瘤有無(wú)血管的侵犯等影響腫瘤復(fù)發(fā)的模式，如腫瘤浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目是腹膜轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和血管受侵是血行轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，研究證明Ⅲ期胃癌術(shù)后腫瘤具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，復(fù)發(fā)模式主要為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（包括腹膜轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等），局部復(fù)發(fā)率相對(duì)較低。如何降低Ⅲ期胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)是圍手術(shù)期治療的重要課題，研究發(fā)現(xiàn)胃癌新輔助化療雖然提高了腫瘤R0切除率，但并沒有提高病人的長(zhǎng)期生存時(shí)間，甚至對(duì)于化療不敏感病人而延誤了手術(shù)時(shí)機(jī)的可能，胃癌新輔助化療多采用三藥聯(lián)合的強(qiáng)烈化療方案，病人化療后嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率高，術(shù)后并發(fā)癥增加，新輔助化療在胃癌中臨床價(jià)值備受爭(zhēng)議，所以胃癌術(shù)后輔助化療成為影響病人預(yù)后的關(guān)鍵。

胃癌根治術(shù)后輔助化療方案的選擇與開始的時(shí)機(jī)直接影響了臨床療效，Nakanishi 等研究表明胃癌術(shù)后輔助化療6周內(nèi)開始實(shí)施的復(fù)發(fā)率明顯低于8 周后開始的病人（30.0%比49.2%），本研究收集的病人均于術(shù)后6 周內(nèi)開始實(shí)施輔助化療。替吉奧、奧沙利鉑和卡培他濱等是目前胃癌術(shù)后輔助治療最常用細(xì)胞毒性藥物，不同的化療藥物藥理學(xué)特性不同而表現(xiàn)出抗腫瘤效應(yīng)的差異，研究表明不同化療方案影響著胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)的模式，ACTSGC 研究選用替吉奧作為輔助化療藥物，術(shù)后輔助治療降低了復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的發(fā)生（30.6%比41.7%），也提高了5 年生存率，術(shù)后單藥替吉奧方案淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率從10.2%降低至5.7%，腹膜轉(zhuǎn)移從18.9%降低至14.6%，然而血行轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)在術(shù)后輔助化療組與單獨(dú)外科手術(shù)組間并無(wú)差異，近年Mitani等研究胃癌術(shù)后輔助化療單獨(dú)使用替吉奧存在早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。CLASSIC 研究輔助化療采用XELOX 方案治療6 個(gè)月，5 年隨訪結(jié)果顯示，XELOX 組同時(shí)提高了5 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率（68%比53%）和總生存時(shí)間率（78%比69%），奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案降低了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（19.8%比12.1%），并沒有降低腹膜轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)（11.7%比10.2%）。結(jié)合以上研究的優(yōu)劣性，考慮Ⅲ期胃癌術(shù)后病人轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)性，尤其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高發(fā)生率，認(rèn)為多藥聯(lián)合輔助化療對(duì)于降低Ⅲ期胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)必要性，多項(xiàng)研究也證明替吉奧聯(lián)合其他化療藥物作為胃癌術(shù)后輔助化療方案的優(yōu)越性，然而目前單獨(dú)研究Ⅲ期胃癌術(shù)后輔助化療的少見。本研究顯示了觀察組和對(duì)照組中XELOX方案執(zhí)行相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且在觀察組中并沒有因?yàn)榍捌赬ELOX 方案的使用而影響后續(xù)替吉奧的使用，觀察組中輔助化療方案的整個(gè)療程完成率為63.7%，劑量減少率僅為22.4%，顯示了良好的臨床依從性。本研究中相對(duì)于對(duì)照組觀察組明顯降低腫瘤的復(fù)發(fā)率（74.3%比53.4%），尤其是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生明顯下降（31.3%比48.6%），在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率下降中主要的貢獻(xiàn)是降低了腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生（12.0%對(duì)比27.1%）。胃癌術(shù)后輔助治療的目的不但能降低腫瘤復(fù)發(fā)的發(fā)生率，還能推遲腫瘤復(fù)發(fā)的發(fā)生時(shí)間，觀察組RFS較對(duì)照組增加了5.7個(gè)月（33.0個(gè)月比27.3個(gè)月），然而兩組間LRRFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組間FRS的差異主要來(lái)自DMFS的差異，觀察組DMFS較對(duì)照組增加了7.5個(gè)月（32.3個(gè)月比24.8個(gè)月）。腫瘤復(fù)發(fā)率的下降和復(fù)發(fā)時(shí)間的推遲使得病人的生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，觀察組較對(duì)照組延長(zhǎng)了7.7個(gè)月（53.9個(gè)月比46.2個(gè)月）。替吉奧、奧沙利鉑和卡培他濱具有副反應(yīng)小的特點(diǎn)，雖然本研究不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示貧血的發(fā)生率高，觀察組和對(duì)照組分別為84.5%和91.4%，但對(duì)比病人治療前的血紅蛋白數(shù)據(jù)，考慮造成貧血的主要因素是胃癌根治術(shù)，并非化療所致，且觀察組和對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中超過(guò)半數(shù)的病人發(fā)生了白細(xì)胞減少、膽紅素增高、食欲減退、色素沉著癥和惡心，但Ⅲ級(jí)以上的不良反應(yīng)發(fā)生率卻較低，發(fā)生率最高的是白細(xì)胞減少在觀察組和對(duì)照組中為18.9%和18.5%，但經(jīng)過(guò)臨床處理后均達(dá)到治愈，本研究結(jié)果說(shuō)明了XELOX序貫替吉奧方案作為胃癌術(shù)后輔助治療的安全性。

表3 Ⅲ期胃癌根治術(shù)后接受輔助化療128例不良反應(yīng)比較/例

本研究存在的主要不足：①屬于回顧性研究，觀察組和對(duì)照組樣本間雖然進(jìn)行了臨床資料統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，因選擇方案時(shí)的非隨機(jī)性，存在人為選擇偏倚；②樣本量較少；③樣本來(lái)源于單一中心；④對(duì)于根治性手術(shù)的淋巴結(jié)清掃方式?jīng)]有統(tǒng)計(jì)；⑤隨訪時(shí)間較短，至隨訪日期，終點(diǎn)目標(biāo)數(shù)據(jù)不全。

XELOX 序貫替吉奧方案在Ⅲ期胃癌術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用，能降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)率，推遲腫瘤復(fù)發(fā)的發(fā)生，從而延長(zhǎng)病人的生存時(shí)間，該方案病人依從性好，不良反應(yīng)小，臨床適用性強(qiáng)。