余涌杰 賴 震 費(fèi) 駿 胡勝平

晚期關(guān)節(jié)結(jié)核嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，隨著關(guān)節(jié)置換技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的學(xué)者嘗試將關(guān)節(jié)置換術(shù)用于治療關(guān)節(jié)結(jié)核[1-3]。如何降低關(guān)節(jié)置換術(shù)后結(jié)核的復(fù)發(fā)具有重要的臨床意義。研究發(fā)現(xiàn)，在水泥中混入抗結(jié)核藥物是提高結(jié)核病灶局部藥物濃度的有效方法[4]，然而隨著藥量的增加，骨水泥顆粒周圍藥物層增加，影響骨水泥的生物力學(xué)性能。本研究將一線抗結(jié)核藥物分別按不同劑量加入骨水泥中，觀察其對(duì)材料生物力學(xué)性能的影響，報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料 利福平膠囊（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，規(guī)格：0.15g，批號(hào)180406），乙胺丁醇片（杭州民生藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.25g，批號(hào)T18K004），異煙肼片（杭州民生藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.1g，批號(hào)T18H044），吡嗪酰胺膠囊（沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司，規(guī)格：0.25g，批號(hào)1810061），骨水泥（德國(guó)Heraeus 公司，批號(hào)8814786）。

1.2 方 法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)分組 以無(wú)載藥的骨水泥作為對(duì)照組，根據(jù)負(fù)載藥物劑量的不同將載藥骨水泥分為R1 組予負(fù)載0.75g 利福平，R2 組予負(fù)載1.5g 利福平，R3組予負(fù)載2.25g 利福平，H1 組予負(fù)載0.3g 異煙肼，H2 組予負(fù)載0.6g 異煙肼，H3 組予負(fù)載0.9g 異煙肼，E1 組予負(fù)載0.75g 乙胺丁醇，E2 組予負(fù)載1.5g 乙胺丁醇，E3 組予負(fù)載2.25g 乙胺丁醇，Z1 組予負(fù)載1.5g吡嗪酰胺，Z2 組予負(fù)載3.0g 吡嗪酰胺，Z3 組予負(fù)載4.5g 吡嗪酰胺，每組6 個(gè)，共制成78 個(gè)試驗(yàn)樣品。

1.2.2 負(fù)載抗結(jié)核藥骨水泥樣品制作 將40g 骨水泥分別與不同劑量的利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺，在無(wú)菌條件下真空攪拌，并加入骨水泥單體15mL，制成直徑6mm、厚度3mm 的矮圓柱體實(shí)驗(yàn)樣品，每組各制6 個(gè)。

1.2.3 負(fù)載藥物骨水泥生物力學(xué)性能測(cè)定（1）骨水泥壓縮強(qiáng)度測(cè)定：測(cè)定每組骨水泥圓柱體的直徑，并記錄；實(shí)驗(yàn)開始前，將模具、蓋板混合實(shí)驗(yàn)裝置和骨水泥在（23±1）℃環(huán)境中放置16h，并且在該溫度環(huán)境下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)；將圓柱體置于實(shí)驗(yàn)機(jī)上，圓柱體和實(shí)驗(yàn)機(jī)之間不放任何襯墊；開動(dòng)實(shí)驗(yàn)機(jī)速度為20～25.4mm/min，作出形變一負(fù)載曲線，當(dāng)圓柱體破裂或通過(guò)上屈服點(diǎn)時(shí)停機(jī)；對(duì)于每個(gè)圓柱體，記錄引起破裂的力或2%屈服負(fù)載或上屈服點(diǎn)負(fù)載，將該力除以圓柱體原始橫截面積，所得的商即為壓縮強(qiáng)度。（2）骨水泥彎曲強(qiáng)度和彎曲模量測(cè)定：將骨水泥對(duì)稱置于三點(diǎn)彎曲實(shí)驗(yàn)裝置上，開動(dòng)彎曲試驗(yàn)機(jī)，取橫梁速度為（5±1）mm/min，記錄作為受力函數(shù)的板條中心偏離，不斷增加力直至實(shí)驗(yàn)板條斷裂，記錄15N 和50N時(shí)發(fā)生的偏離，并記錄斷裂時(shí)的力。通過(guò)楊氏模量表式計(jì)算彎曲強(qiáng)度及彎曲模量[4]。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)程序包（SPSS 公司，美國(guó)），計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 骨水泥壓縮強(qiáng)度測(cè)定 載藥骨水泥壓縮強(qiáng)度較標(biāo)準(zhǔn)骨水泥均有不同程度的降低，載藥量越大壓縮強(qiáng)度降低越明顯。與對(duì)照組比較，低劑量載藥組（R1組、H1 組、E1 組、Z1 組）和中劑量載藥組（R2 組、H2組、E2 組、Z2 組）壓縮強(qiáng)度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），高劑量載藥組（R3 組、H3 組、E3 組、Z3 組）壓縮強(qiáng)度降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 抗結(jié)核藥物對(duì)骨水泥彎曲強(qiáng)度和彎曲模量影響結(jié)果 載藥骨水泥的彎曲強(qiáng)度和彎曲模量較對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)骨水泥均有不同程度的降低，隨著載藥量越大彎曲強(qiáng)度和彎曲模量降低越明顯。與對(duì)照組比較，低劑量載藥組（R1 組、H1 組、E1 組、Z1 組）彎曲強(qiáng)度和彎曲模量，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），中劑量載藥組（R2 組、H2 組、E2 組、Z2 組）和高劑量載藥組（R3組、H3 組、E3 組、Z3 組）彎曲強(qiáng)度和彎曲模量降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05）。見(jiàn)表1。

3 討論

骨關(guān)節(jié)結(jié)核的治療過(guò)程中，抗結(jié)核藥物很難在病灶局部達(dá)到有效濃度[5]，常導(dǎo)致術(shù)后假體松動(dòng)，甚至脫位，嚴(yán)重影響術(shù)后療效。研究顯示，在骨關(guān)節(jié)結(jié)核病灶中，病灶周圍的硬化骨會(huì)阻礙抗結(jié)核藥物向病灶滲透，血液和病灶外圍健康組織中的結(jié)核藥物不能充分?jǐn)U散到患者結(jié)核病灶膿腫和干酪組織壞死中，因此在病灶部位填充一定的生物材料，填充材料可在局部長(zhǎng)期緩慢釋放抗結(jié)核藥物，提高療效[6-8]。載抗結(jié)核藥骨水泥在人工關(guān)節(jié)置換治療關(guān)節(jié)結(jié)核中的應(yīng)用逐漸得到重視。將抗結(jié)核藥加入到骨水泥中制成載抗結(jié)核藥骨水泥，在臨床使用中能達(dá)到固定人工假體、填補(bǔ)骨質(zhì)缺損部位和持續(xù)釋放抗結(jié)核藥的多重效果[9]。載藥骨水泥可以使抗結(jié)核藥物在結(jié)核病灶局部緩慢釋放，達(dá)到長(zhǎng)時(shí)間維持有效濃度的效果，提高抗結(jié)核效果。

表1 各組抗結(jié)核藥物對(duì)骨水泥壓縮強(qiáng)度、彎曲強(qiáng)度和彎曲模量的影響（Mpa，）

表1 各組抗結(jié)核藥物對(duì)骨水泥壓縮強(qiáng)度、彎曲強(qiáng)度和彎曲模量的影響（Mpa，）

注：R1～R3 組分別為負(fù)載0.75g、1.5g、2.25g 利福平骨水泥；H1～H3 組分別為負(fù)載0.3g、0.6g、0.9g 異煙肼骨水泥；E1～E3 組分別為負(fù)載0.75g、1.5g、2.25g 乙胺丁醇骨水泥；Z1～Z3 組分別為負(fù)載1.5g、3.0g、4.5g 吡嗪酰胺骨水泥；與對(duì)照組比較，aP＜0.05

研究顯示，載藥骨水泥中的藥物會(huì)導(dǎo)致骨水泥黏度降低，骨水泥凝固成團(tuán)時(shí)間延長(zhǎng)甚至成團(tuán)困難，從而改變骨水泥生物力學(xué)特性，降低骨水泥機(jī)械強(qiáng)度影響臨床使用[10]。研究發(fā)現(xiàn)，由于在攪拌不同物質(zhì)時(shí)，不能完全確保均勻混合，而且在實(shí)際操作時(shí)個(gè)人的狀態(tài)、習(xí)慣也有差異，對(duì)載藥骨水泥力學(xué)強(qiáng)度造成一定影響[11]。骨水泥凝固過(guò)程中，藥物的逐漸釋放也會(huì)留下許多細(xì)小孔隙，對(duì)骨水泥的生物力學(xué)性能產(chǎn)生影響。本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，骨水泥中載入低劑量的抗結(jié)核藥物不會(huì)對(duì)骨水泥的力學(xué)性能產(chǎn)生明顯的影響。低劑量載藥組（R1 組、H1 組、E1 組、Z1 組）與對(duì)照組比較，壓縮強(qiáng)度、彎曲強(qiáng)度和彎曲模量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨著添加抗結(jié)核藥物劑量的增加，骨水泥的壓縮強(qiáng)度、彎曲強(qiáng)度和彎曲模量逐漸減少。但壓縮強(qiáng)度減少的程度低，中劑量載藥組（R2組、H2 組、E2 組、Z2 組）與對(duì)照組相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而彎曲強(qiáng)度和彎曲模量減少的程度快，中劑量載藥組（R2 組、H2 組、E2 組、Z2 組）與對(duì)照組相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），高劑量載藥組（R3 組、H3 組、E3 組、Z3 組）壓縮強(qiáng)度、彎曲強(qiáng)度和彎曲模量與對(duì)照組相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這可能是因?yàn)榭菇Y(jié)核藥物增加骨水泥凝固過(guò)程中的孔隙率，凝固過(guò)程中隨著骨水泥中抗結(jié)核藥物的釋放，勢(shì)必會(huì)在骨水泥中留下很多細(xì)小的空隙，抗結(jié)核藥物載入越多，殘留孔隙越大，生物力學(xué)強(qiáng)度下降越明顯。采用現(xiàn)代骨水泥技術(shù)將抗結(jié)核藥與骨水泥在真空無(wú)菌條件下混合，可最大限度降低負(fù)載抗結(jié)核藥物對(duì)骨水泥的影響。本實(shí)驗(yàn)采用的真空攪拌技術(shù)成熟，能夠降低實(shí)際操作差異對(duì)載藥骨水泥力學(xué)強(qiáng)度的影響，使抗結(jié)核藥與骨水泥粉劑充分?jǐn)嚢?，避免了成團(tuán)的抗結(jié)核藥析出后在骨水泥中留下較大的孔隙，從而降低對(duì)骨水泥的力學(xué)性能的影響。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，載抗結(jié)核藥物會(huì)影響骨水泥生物力學(xué)特性，降低骨水泥機(jī)械強(qiáng)度，載藥越多影響越明顯。臨床使用時(shí)需根據(jù)實(shí)際要求選擇載入抗結(jié)核藥藥量，不能盲目增加載藥劑量。目前本研究結(jié)果僅限于體外實(shí)驗(yàn)，不能代表其體內(nèi)特性，臨床使用效果仍需進(jìn)一步研究確定。