陳 佳，郭 靜，韓 悅，曲冬穎

子癇前期是常見的妊娠期并發(fā)癥，主要臨床癥狀為血壓升高、蛋白尿，可存在重要臟器及多系統(tǒng)損傷，或累及胎盤-胎兒，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫、生長(zhǎng)受限等，甚至威脅孕婦、胎兒生命健康。子癇前期的發(fā)病機(jī)制不清，可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞、滋養(yǎng)細(xì)胞功能紊亂有關(guān)[1]，因此可通過妊娠相關(guān)血漿蛋白A(Pregnancy-associated plasma protein A, PAPP-A)、胎盤生長(zhǎng)因子(Placental growth factor, PLGF)等滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的相關(guān)因子對(duì)子癇前期病情進(jìn)行評(píng)估。由于子癇前期缺乏相關(guān)預(yù)測(cè)指標(biāo)，難以提前采取預(yù)防措施，一般在孕婦出現(xiàn)臨床癥狀前即已存在滋養(yǎng)細(xì)胞功能異常、胎盤供血減少[2]，因此可以推測(cè)PAPP-A、PLGF可能是預(yù)測(cè)本病的潛在指標(biāo)，子宮動(dòng)脈血流參數(shù)亦可預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生。本研究回顧性分析了180例孕婦的臨床資料，探討了聯(lián)合檢測(cè)妊娠早中期孕婦血清PAPP-A、PLGF及子宮動(dòng)脈血流參數(shù)預(yù)測(cè)子癇前期的臨床意義。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①均于本院規(guī)律產(chǎn)檢，入組時(shí)無高血壓、蛋白尿、臟器功能損害等子癇前期表現(xiàn)。②子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)參考人民衛(wèi)生出版社第九版《婦產(chǎn)科學(xué)》及2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)妊娠期高血壓疾病學(xué)組《妊娠期高血壓疾病診治指南》[3]中子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)：妊娠20周后出現(xiàn)舒張壓≥90 mmHg或收縮壓≥140 mmHg，伴隨以下任意一項(xiàng)：尿蛋白≥0.3 g/24 h，隨機(jī)尿蛋白陽性，尿蛋白/肌酐≥0.3，心肺肝腎或血液、消化、神經(jīng)系統(tǒng)有一項(xiàng)存在異常改變，累及胎盤-胎兒。③重度子癇前期標(biāo)準(zhǔn)[3]：出現(xiàn)血壓持續(xù)性升高(舒張壓≥110 mmHg或收縮壓≥160 mmHg)，和(或)蛋白尿持續(xù)升高(尿蛋白>2.0 g/24 h)，或伴隨母體器官功能受損或胎盤-胎兒并發(fā)癥。④臨床資料完整，對(duì)本研究知情并簽署同意書。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期用藥及妊娠期糖尿病等其他不良妊娠史，既往存在高血壓病史。②存在惡性腫瘤、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、慢性肝腎疾病者。③未能配合完成本研究者。

1.2臨床資料 選取2017年4月—2019年4月在本院行產(chǎn)檢的孕16 周內(nèi)孕婦180例為研究對(duì)象，年齡20～38歲，入組時(shí)孕周10～15+6周，孕次1～5次，初產(chǎn)婦119例和經(jīng)產(chǎn)婦61例。納入者均行PAPP-A、PLGF及超聲子宮動(dòng)脈血流參數(shù)檢查。根據(jù)是否發(fā)生子癇將孕婦分為子癇組72例和正常組108例，子癇組根據(jù)病情嚴(yán)重程度分為輕度子癇組54例和重度子癇組18例。子癇組與正常組、輕度子癇組與重度子癇組年齡、孕周、孕次等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1、表2。

表1 2組孕婦一般資料比較

表2 2組子癇孕婦一般資料比較

1.3檢查方法

1.3.1血清指標(biāo)檢測(cè)：采集所有納入者清晨空腹靜脈血3 ml，4℃下離心，PAPP-A、PLGF均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)[4]。

1.3.2超聲檢查：采用多普勒超聲診斷儀檢測(cè)，孕婦取仰臥位，探頭放置部位為子宮下段肌壁外側(cè)緣，探查子宮動(dòng)脈(紅色彎曲帶狀血流，垂直交叉于髂內(nèi)動(dòng)脈，搏動(dòng)與孕婦心率一致)。探頭頻率設(shè)定為3.5 MHz，將子宮動(dòng)脈納入感興趣區(qū)域，連續(xù)截取5個(gè)子宮動(dòng)脈血流特征性頻譜。計(jì)算兩側(cè)子宮動(dòng)脈血流搏動(dòng)指數(shù)(PI)、血流阻力指數(shù)(RI)及收縮期峰值流速/舒張末期血流速度比值(S/D)，取平均值。

2 結(jié)果

2.1子癇組與正常組子宮動(dòng)脈血流和血清學(xué)指標(biāo)比較 子癇組血清PAPP-A、PLGF水平均低于正常組，PI、RI、S/D均高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 子癇組與正常組孕婦子宮動(dòng)脈血流和血清學(xué)指標(biāo)比較

2.2輕度子癇組和重度子癇組子宮動(dòng)脈血流和血清學(xué)指標(biāo)比較 重度子癇組PI、RI、S/D高于輕度子癇組，PAPP-A、PLGF水平低于輕度子癇組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 輕度子癇組和重度子癇組孕婦子宮動(dòng)脈血流和血清學(xué)指標(biāo)比較

2.3PAPP-A、PLGF及子宮動(dòng)脈血流參數(shù)單獨(dú)檢測(cè)與聯(lián)合檢測(cè)的診斷結(jié)果 經(jīng)聯(lián)合檢測(cè)初步診斷為子癇前期者74例，PAPP-A、PLGF、PI、RI、S/D單獨(dú)診斷為子癇前期者的例數(shù)分別為81、81、67、65、67例。見表5。

表5 PAPP-A、PLGF及子宮動(dòng)脈血流參數(shù)單獨(dú)檢測(cè)與聯(lián)合檢測(cè)的診斷子癇前期結(jié)果

2.4各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)與聯(lián)合檢測(cè)的診斷子癇前期價(jià)值比較 聯(lián)合檢測(cè)診斷子癇前期的準(zhǔn)確度、靈敏度、陰性預(yù)測(cè)值高于PAPP-A、PLGF、PI、RI、S/D單獨(dú)檢測(cè)(P<0.05)；聯(lián)合檢測(cè)診斷子癇前期的特異性和陽性預(yù)測(cè)值高于PAPP-A、PLGF單獨(dú)檢測(cè)(P<0.05)。見表6。

表6 各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)與聯(lián)合檢測(cè)診斷子癇前期的價(jià)值比較[例(%)]

2.5各檢測(cè)指標(biāo)與子癇前期嚴(yán)重程度的相關(guān)性 PI、RI、S/D與子癇前期孕婦的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(r=0.471、0.462、0.432；P<0.01，P<0.05)，PAPP-A、PLGF與子癇前期孕婦的病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.587、-0.597，P<0.01)。

3 討論

子癇前期孕婦的臨床癥狀可隨著孕周延長(zhǎng)而加重，但娩出胎盤后可迅速緩解，由此提示本病可能為一種胎盤源性疾病[5]；同時(shí)有研究表明妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病者多出現(xiàn)子癇前期表現(xiàn)[6]，表明其發(fā)病可能與胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞異常相關(guān)。既往文獻(xiàn)報(bào)道，子癇前期的生理病理基礎(chǔ)為胎盤淺著床、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常導(dǎo)致的胎盤缺血缺氧[7]。由于孕早、中期滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲不足，胎盤呈現(xiàn)淺著床狀態(tài)，子宮螺旋動(dòng)脈重塑障礙，一方面導(dǎo)致胎盤灌注不足、缺血缺氧，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血管收縮、血流阻力增加，影響內(nèi)皮細(xì)胞增殖；另一方面該過程中部分細(xì)胞毒性因子異常分泌，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[8]，從而引起高血壓、蛋白尿等臨床表現(xiàn)。

PAPP-A主要分泌細(xì)胞為胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞，隨著孕周增加其血清含量升高；PAPP-A對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子的濃度具有調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)細(xì)胞增殖分化，同時(shí)可反映滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲力和活性，是子癇前期重要的血清標(biāo)志物之一。Ziviello等[9]研究表明，子癇前期孕婦PAPP-A低于正常妊娠者。本研究結(jié)果顯示，與正常組比較，子癇組尤其是重度子癇組孕早中期PAPP-A水平較低，提示早在臨床癥狀出現(xiàn)前，妊娠早中期就已存在滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲不足，滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲力、活性下降亦可通過PAPP-A水平升高反映。由此可見，孕早中期PAPP-A可作為潛在指標(biāo)預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生。

PLGF屬血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族成員之一，由胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、分泌，可促進(jìn)細(xì)胞增殖、活化內(nèi)皮細(xì)胞促使其遷移，并可促進(jìn)胎盤血管重鑄，是胎盤功能敏感指標(biāo)[10-12]。本研究結(jié)果示，子癇組妊娠早中期血清PLGF水平低于正常組，提示子癇前期孕婦在孕早中期即已存在滋養(yǎng)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，因此孕早中期PLGF水平降低反映孕婦可能存在胎盤功能異常，需引起臨床醫(yī)生的重視。

既往研究顯示，正常妊娠隨著孕周增加及胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，子宮血管腔逐漸擴(kuò)大，血液流速增快，雙側(cè)子宮動(dòng)脈PI、RI、S/D降低[13]。本研究結(jié)果顯示，子癇組尤其是重度子癇組孕早中期PI、RI、S/D低于正常組，提示子癇前期孕婦在孕早中期PI、RI、S/D均已出現(xiàn)異常。子癇前期患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血管重塑失常，子宮動(dòng)脈管腔未能隨著妊娠變化而擴(kuò)大，血流速度受到限制、阻力較大，甚至表現(xiàn)為全身小動(dòng)脈痙攣。該變化在妊娠早中期便可出現(xiàn)，由于孕早期胎盤、胎兒仍處于發(fā)育早期階段，較少的血流灌注尚能維持其需求。隨著妊娠時(shí)間延長(zhǎng)，胎盤灌注不足問題逐漸暴露，孕婦自身可出現(xiàn)高血壓、腎小球腎小管內(nèi)皮損傷等表現(xiàn)，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育亦可受到影響。妊娠早中期PI、RI、S/D升高可提示子宮動(dòng)脈重塑異常，此時(shí)孕婦尚未出現(xiàn)子癇前期臨床表現(xiàn)，但已存在胎盤灌注不足、缺血缺氧現(xiàn)象。因此，妊娠早中期PI、RI、S/D數(shù)值可在一定程度上預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

目前臨床仍缺乏本病的特異性生物學(xué)指標(biāo)，單項(xiàng)指標(biāo)的誤診、漏診率較高。理論上多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)診斷子癇前期可在一定程度上減少誤診、漏診[14-15]。因此本研究采取聯(lián)合檢測(cè)PAPP-A、PLGF及子宮動(dòng)脈血流參數(shù)PI、RI、S/D的方式，結(jié)果顯示聯(lián)合檢測(cè)診斷子癇前期的靈敏度、特異性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為97.22%、96.30%、94.59%、98.11%，準(zhǔn)確性達(dá)96.67%，高于各指標(biāo)單獨(dú)診斷，提示聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)效能較高。本研究同時(shí)顯示，孕早中期PAPP-A、PLGF與子癇前期病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，PI、RI、S/D則與子癇前期病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。表明孕早中期檢測(cè)PAPP-A、PLGF及子宮動(dòng)脈血流參數(shù)可在一定程度上反映子癇前期患者的病情。本研究仍存在一定局限性，180例研究對(duì)象發(fā)生子癇前期的孕婦為72例，占40.00%，考慮為樣本較小所致，期待大容量、大范圍的研究。

綜上所述，子癇前期患者孕早中期即可出現(xiàn)PAPP-A及PLGF水平降低、子宮動(dòng)脈血流參數(shù)升高，于孕早中期聯(lián)合檢測(cè)PAPP-A、PLGF水平及子宮動(dòng)脈血流參數(shù)對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值較高。