平春霞， 張 靜， 趙 偉， 馬 良， 房 達(dá)， 崔石昌

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 肝病與腫瘤介入治療中心， 北京 100069

原發(fā)性肝癌是肝臟最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其在我國(guó)發(fā)病率居惡性腫瘤的第4位，腫瘤相關(guān)死亡第2位[1]。肝細(xì)胞癌(HCC)是肝癌中的最常見(jiàn)的類型，是目前全球第五大惡性腫瘤。慢性肝臟疾病患者，如患有病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎等，是HCC的主要高危人群。中國(guó)的新發(fā)病例數(shù)及死亡病例數(shù)均占了全球的50%左右，因此HCC嚴(yán)重影響我國(guó)人民的健康[2]。

對(duì)于肝癌患者的根治性治療，目前主要有肝切除術(shù)(liver resection, LR)和肝移植術(shù)(liver transplantation, LT)兩種方法[3-4]，2種方法的選擇取決于醫(yī)院和醫(yī)生的水平、患者的意愿及身體狀況等。為了提高對(duì)這2種治療方法結(jié)果的認(rèn)識(shí)，更好的指導(dǎo)臨床，本文回顧性分析了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院171 例HCC患者治療后3年的隨訪資料，比較LR和LT 2種方法的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2009年3月—2014年3月在本院首次接受LR或LT的HCC患者171例，依據(jù)治療方式的不同分為L(zhǎng)R組(n=83)和LT組(n=88)。LT組患者肝癌的分期依照UICC/AJCC第7版及巴塞羅那分期(BCLC)進(jìn)行。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理確診符合HCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)LR及LT治療均在適應(yīng)證內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有惡性腫瘤病史；(2)術(shù)前曾行抗腫瘤治療；(3)術(shù)后有腫瘤殘留；(4)合并嚴(yán)重糖尿病、高血壓、心臟病、腎臟病等可能影響生存期的疾病。

1.3 隨訪情況 患者經(jīng)過(guò)門(mén)診及電話隨訪，隨訪主要終點(diǎn)為死亡或隨訪滿3年(36個(gè)月)，次要終點(diǎn)為檢測(cè)到腫瘤復(fù)發(fā)。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：LL-2018-031-K。受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。分類資料組間比較使用χ2檢驗(yàn)。比較亞組間無(wú)瘤生存期和總生存期的差異使用Kaplan-Meier和log-rank檢驗(yàn)。檢測(cè)影響預(yù)后的因素使用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 171例HCC患者中男142例(83.04%)，女29例(16.96%)。95例 (55.56%) 患者在50歲以下。3年隨訪期間共有20例(11.70%)患者失訪。3年隨訪結(jié)束時(shí)，69例(40.35%)患者腫瘤復(fù)發(fā)，32例(18.71%)患者發(fā)生HCC相關(guān)死亡(表1)。

從基礎(chǔ)數(shù)據(jù)上可以看出，LT組較LR組的單發(fā)腫瘤比例更多、腫瘤更小、Child-Pugh分期更高、復(fù)發(fā)率更低(P值均<0.05)，而其他的指標(biāo)如性別、年齡、潛在肝病、腫瘤位置、AFP水平、TNM分期、BCLC肝癌分期和病理分級(jí)2組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

表1 肝癌患者的基本資料

2.2 無(wú)瘤生存期和總生存期 隨訪3年，LR組患者無(wú)瘤生存率是46.02%，而LT組患者的無(wú)瘤生存率為80.71%，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)(圖1)；LR組患者的總生存率是76.44%，LT組患者的總生存率為86.99%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.219)(圖2)。

圖1 LR組及LT組無(wú)瘤生存率的比較

圖2 LR組及LT組總生存率的比較

2.3 HCC患者結(jié)局的影響因素分析 使用Cox生存分析方法分析無(wú)瘤生存期、總生存期和臨床特征之間的相關(guān)性。在無(wú)瘤生存期的單因素分析中，治療方法和TNM分期是無(wú)瘤生存期的影響因素(P值均<0.05)(表2)。多因素分析結(jié)果顯示，治療方法和TNM期是HCC患者無(wú)瘤生存期的獨(dú)立預(yù)后因素[RR(95%CI)分別為0.239(0.093～0.612)、4.834(2.598～8.993)，P值分別為0.003、<0.001]。在總生存期的單因素分析中，TNM分期是無(wú)瘤生存期的影響因素(P<0.001)(表2)。多因素分析發(fā)現(xiàn)TNM分期是HCC患者總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素[RR(95%CI)：4.970(2.052～12.037)，P<0.001]。

表2 肝癌患者無(wú)瘤生存期和總生存期的單因素分析

3 討論

肝癌的治療需要多學(xué)科協(xié)同、多種方法綜合進(jìn)行。目前臨床上常用的肝癌治療方法包括：LR、LT、局部消融治療(射頻消融治療術(shù)為主)、經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、放射治療、全身治療(包括分子靶向治療、免疫治療、化療、中醫(yī)治療等)等[3-5]。既往認(rèn)為L(zhǎng)T治療的肝癌患者生存結(jié)局更好[5]。但是隨著對(duì)HCC發(fā)生發(fā)展的探索、影像診斷水平的提高、局部和全身治療方法的完善、手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步和術(shù)后多學(xué)科診療模式的形成，不同治療下患者的最終結(jié)局，也隨之而改善，有學(xué)者[6-7]提出目前LR治療肝癌與LT同樣取得理想效果。金子錚等[8]研究發(fā)現(xiàn)LT較LR治療肝癌患者的5年生存率的優(yōu)勢(shì)，2005年—2011年較1989年—2004年明顯縮小(73% vs 61%，77% vs 36%)，他們認(rèn)為這種優(yōu)勢(shì)的縮小是由于手術(shù)水平的進(jìn)步、圍手術(shù)期對(duì)肝硬化治療的優(yōu)化和對(duì)于復(fù)發(fā)腫瘤多手段的治療。除了總體變化趨勢(shì)外，治療的結(jié)果還和醫(yī)院的水平、患者的狀況等多個(gè)因素相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)LT較LR治療肝癌3年后腫瘤的復(fù)發(fā)率明顯降低，而總生存率差別不顯著。Shen等[9]回顧分析了1218例LT和2068例LR治療肝癌的患者得出結(jié)論，LT比LR在無(wú)瘤生存率和總生存率上都有優(yōu)勢(shì)。矯學(xué)黎等[7]對(duì)352例LR和37例LT治療的患者進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析后也得到了相似的結(jié)論。本研究中LT組較LR組的腫瘤復(fù)發(fā)率明顯降低，與文獻(xiàn)一致。另一項(xiàng)納入9篇關(guān)于LT和LR治療HCC效果研究的Meta分析[10]結(jié)果顯示，HCC患者術(shù)后第1年兩種治療方法的總生存率相似，術(shù)后第5年LR組較LT組總生存率明顯降低。這與本研究中兩組總生存率的結(jié)果稍有差別。該研究還認(rèn)為，與LR組相比，HCC患者術(shù)后3年LT組的獲益才開(kāi)始表現(xiàn)出來(lái)，而本研究的隨訪截點(diǎn)正好是3年，因此本研究結(jié)果與其他中心的研究結(jié)果并不矛盾。腫瘤復(fù)發(fā)才是病死率增加的開(kāi)始，如果延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，本研究的總生存率也將出現(xiàn)顯著性差異。故本研究數(shù)據(jù)結(jié)合文獻(xiàn)檢索的結(jié)果，支持LT較LR治療肝癌更有優(yōu)勢(shì)。

從筆者的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)上可以看出，LT組較LR組的單發(fā)腫瘤更多、腫瘤更小、Child-Pugh分期更高，而其他的指標(biāo)如性別、年齡、潛在肝病、腫瘤位置、AFP水平、TNM分期、BCLC肝癌分期和病理分級(jí)2組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這是因?yàn)樵谶x擇LT治療的時(shí)候，兼顧療效與公平，平衡考慮腫瘤患者預(yù)后，主觀限制了總體的腫瘤數(shù)目和大小。LT較LR治療肝癌患者的另一優(yōu)勢(shì)是不用考慮患者的肝功能，可以同時(shí)解決腫瘤和肝功能衰竭兩大問(wèn)題，本研究入組的LT患者中有2例是Child-Pugh C級(jí)。綜上所述，LT更傾向于選擇肝功能儲(chǔ)備較差的早期肝癌患者，3年無(wú)瘤生存率令人滿意。

LT也存在一定的缺點(diǎn)，比如供體的缺乏、術(shù)中并發(fā)癥多、藥物排異等，為了彌補(bǔ)這些缺點(diǎn)，目前已有較多研究在推動(dòng)LT的進(jìn)步，包括移植方法上的改進(jìn)、治療適應(yīng)證的拓展、新型抗排異藥物的研發(fā)和圍手術(shù)期處理的優(yōu)化等[11-14]。

本研究結(jié)果還得出TNM分期是無(wú)瘤生存期和總生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，支持TNM分期在臨床上的重要作用，不但可以用于指導(dǎo)治療方法的選擇，還能預(yù)測(cè)術(shù)后結(jié)果。但是TNM分期也有缺點(diǎn)，淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移有時(shí)術(shù)前和術(shù)中難以準(zhǔn)確評(píng)估，因此更好的判斷預(yù)后的指標(biāo)和方法也是研究的熱點(diǎn)。

另外，本研究是單中心研究，基于現(xiàn)有的臨床資料，還存在著樣本量較小、隨訪時(shí)間短、納入因素不全面等因素，而且對(duì)于手術(shù)切除范圍、肝移植方法、供體類型、術(shù)后治療、醫(yī)療成本、并發(fā)癥情況等因素未納入其中，局限了研究的意義。希望將來(lái)設(shè)計(jì)多中心、樣本量更大的研究來(lái)彌補(bǔ)以上不足,將更有利于臨床工作的不斷提升。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：平春霞負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)、資料分析、撰寫(xiě)論文；張靜、趙偉、馬良、房達(dá)參與收集數(shù)據(jù)、修改論文；崔石昌負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路、指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。