田東華，蔣希萌,李萌博

成纖維細(xì)胞生長因子-23(circulating fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23)是激素類成纖維細(xì)胞生長因子家族的一員，主要在骨細(xì)胞或成骨細(xì)胞中表達(dá)，通過腎臟清除。其主要生理作用為抑制腎小管對磷的重吸收，降低腎臟I-羥化酶活性，抑制1,25(OH)2-D3的合成，減少飲食中磷的吸收，從而維持機體的血磷水平。慢性腎功能不全(CKD)患者中，F(xiàn)GF-23水平顯著升高，并與其預(yù)后密切相關(guān)[1，2]。近年來的研究還表明，F(xiàn)GF-23與CKD患者心房顫動(AF)、心力衰竭(HF)、冠狀動脈疾病(CAD)、左室肥厚(LVH)及心血管死亡的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]，但尚不清楚這種相關(guān)性是否獨立于CKD及其他合并疾病而存在。因而，本研究通過檢測腎功能正常人群中FGF-23水平，來評估FGF-23水平與NAF的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 對象 連續(xù)入選2012-01至2015-12到我院體檢中心行健康體檢的1524例受檢者。所有受檢者入選時需完善1次12導(dǎo)聯(lián)心電圖及1次動態(tài)心電圖(Holter)檢查，相應(yīng)圖像由兩位獨立的心內(nèi)科醫(yī)師審核評估。研究對象的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)所有既往或入選時診斷為AF、心房撲動、房性心動過速、二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯，或既往置入永久性心臟起搏器或置入式心臟復(fù)律除顫器(ICD)的患者；(2)合并風(fēng)濕性心臟病或CKD[估計的eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)]的患者；(3)甲狀腺功能亢進(jìn)或減低患者。最終1152例受檢者入選本研究。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 記錄所有受檢者人口統(tǒng)計學(xué)資料、病史、心血管危險因素、24 h-Holter指標(biāo)及用藥史。高血壓定義為患者靜息血壓超過140/90 mmHg或服用降壓藥物。

1.2.2 血液檢查 (1)常規(guī)生化檢測，包括血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、白蛋白(Alb)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽固醇(TG)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)、空腹血糖、鈣、磷，由本院生化室采用Bayer ADVIA 1650自動生化儀檢測。腎小球濾過率(eGFR)經(jīng)簡化的腎臟病膳食改良(MDRD)公式計算。(2)高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)采用散射速率比濁法，由Beckman Array 360 System測定。(3)甲狀旁腺素(PTH)、25羥維生素D3的測量均采用同位素化學(xué)發(fā)光法測定(上海羅氏公司)。(4)酶聯(lián)免疫法測定血清全段FGF23水平，采用日本Kainos試劑盒(Kainos實驗室，日本東京)，按說明書操作，并根據(jù)FGF-23水平四分位數(shù)將全部研究對象分為4組。

1.2.3 心臟超聲心動圖檢查 采用美國GE-V2V13型彩色多普勒超聲儀，由專職超聲醫(yī)師做檢測，檢測指標(biāo)：左房大小(LA，以左房前后徑表示)，左室舒張末期內(nèi)徑(LvEDd)、左室后壁厚度(LVPWT)、室間隔厚度(LVST)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。以上數(shù)據(jù)均測量3個心動周期，取平均值。按Deverux校正公式計算左室質(zhì)量(LVM)和LVMI。LVMI(g/m2)=LVM/體表面積(BSA)。LVM(g)=0.8積(0.04×[(IVST+LVPWT+LVEDd)3-LVEDd3]+0.6，BSA(m2)=0.0061P身高(cm)+0.0128P體質(zhì)量(kg)-0.1529。并將女性LVMI>85.3 g/m2或男性>107.8 g/m2定義為左室肥厚(LVH)[4]。

1.2.4 隨訪 所有患者入選后每年隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括詢問病史、查閱就診記錄及病歷資料、復(fù)查1次心電圖及1次Holter檢查，記錄患者新出現(xiàn)的AF(new-onset AF，NAF)。

2 結(jié) 果

本研究最終入選1152例患者，平均年齡56.6歲，男509例(44.2%)。血清FGF-23水平分布范圍為3.0～178.7 pg/ml，其中98.7%的研究對象FGF-23水平<100 pg/ml，F(xiàn)GF-23水平中位值及四分位值為37.5 pg/ml(30.3～46.3 pg/ml)，根據(jù)FGF-23水平將研究對象分為4組。如表1所示，F(xiàn)GF-23水平較高組男性比例、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病、LVH所占比例均較高；eGFR水平較低，而血磷、PTH水平偏高(P均<0.05)。而各組研究對象之間，年齡、BMI、左房大小、hs-CRP、NT-pro BNP、25羥維生素D3、血鈣水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 無慢性腎疾病人群不同F(xiàn)GF-23水平組研究對象基線資料比較

本研究中，1152例研究對象3年后隨訪，共35例出現(xiàn)NAF(3.0%)。不同F(xiàn)GF-23水平組NAF發(fā)生率及多因素回歸分析結(jié)果如表2所示，高FGF-23水平組研究對象中NAF發(fā)生率明顯高于低水平組(P<0.05)。在校正患者人口統(tǒng)計學(xué)、合并疾病、礦物質(zhì)代謝指標(biāo)及超聲參數(shù)后，以FGF-23水平最低組作為對照，F(xiàn)GF-23水平最高組研究對象發(fā)生NAF的風(fēng)險為1.61(1.03，2.53)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 無慢性腎疾病人群FGF-23水平與NAF發(fā)生的關(guān)系

3 討 論

FGF-23主要由骨原細(xì)胞和成骨細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，是體內(nèi)重要的內(nèi)分泌激素，在調(diào)節(jié)機體血磷穩(wěn)定方面發(fā)揮重要作用，同時還參與骨的礦化和分化等。CKD患者體內(nèi)FGF-23水平隨腎功能減退而顯著高于正常水平，并與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5,6]。本研究則證實腎功能正?；颊咧?，循環(huán)FGF-23水平可以預(yù)測NAF的發(fā)生，且這種相關(guān)性獨立于患者的人口統(tǒng)計學(xué)資料、合并疾病及礦物質(zhì)代謝指標(biāo)。

既往多項研究評估了FGF-23與NAF的關(guān)系，但結(jié)論尚未達(dá)成一致。Miyamura等[7]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23水平與NAF關(guān)系呈U形曲線，高水平或低水平FGF-23均導(dǎo)致AF發(fā)生率增高。但Alonso等[8]對ARIC研究的分析未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性。這可能與不同研究設(shè)計、入選患者、隨訪時間、分析方法不同有關(guān)，本研究則首次入選了無心血管基礎(chǔ)病及CKD的表觀健康人群，證實了高水平FGF-23在健康人群中可預(yù)測NAF。

目前，F(xiàn)GF-23導(dǎo)致NAF增加的具體機制尚不明確，推測可能與如下機制有關(guān)：首先，血清FGF-23水平升高與心臟負(fù)性重構(gòu)相關(guān)，包括左室質(zhì)量增加、左室肥厚[9,10]及左室舒張功能受損，進(jìn)而導(dǎo)致左房充盈壓升高、左房擴大，并與心房纖維化相關(guān)[11,12]，從而導(dǎo)致房性心律失常的發(fā)生。其次，高水平FGF-23可通過增加過氧化物水平，抑制一氧化氮(NO)生物活性而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，并與血管鈣化有關(guān)，從而導(dǎo)致AF發(fā)生[13]。此外，F(xiàn)GF-23還可以抑制1,25(OH)2D3(活性維生素D)的產(chǎn)生，而體內(nèi)活性維生素D可降低血壓、改善包括心肌纖維化和舒張功能障礙在內(nèi)的心臟負(fù)性重構(gòu)[14]，因此，高水平FGF-23可通過降低維生素D水平而影響心臟重構(gòu)，對AF的發(fā)生產(chǎn)生影響[15]。

本研究證實了健康人群中高水平FGF-23與NAF相關(guān)，但本研究為觀察性研究，這種相關(guān)性仍有可能受到未知混雜因素的影響。FGF-23作為機體磷代謝復(fù)雜途徑中的一個標(biāo)志物，受到許多其他因素的影響，因而FGF-23究竟是AF發(fā)生的危險因素，還是其他危險因素的調(diào)節(jié)機制，目前仍無法回答，需要進(jìn)一步研究予以評估和證實[16]。此外，本研究通過臨床隨訪、查閱病歷資料、心電圖和Holter檢查來證實患者是否發(fā)生NAF，確診的NAF事件較少，可能與遺漏部分NAF事件有關(guān)，因而可能影響分析結(jié)果，未來的研究中可能需要更加有效的方式來記錄和診斷NAF事件。

綜上所述，本研究結(jié)果證實，作為調(diào)節(jié)機體礦物質(zhì)代謝的重要因子，健康人群中FGF-23水平升高可預(yù)測NAF的發(fā)生，提示其可作為預(yù)測NAF發(fā)生的標(biāo)志物，用于臨床和科研中。未來，闡述FGF-23與NAF相關(guān)的直接和間接機制是很有必要的，從而為AF和其他心血管事件的預(yù)防、診斷和治療提供新思路。