汪向前 許華寧 蔡 婷 吳意赟

超聲造影是繼常規(guī)超聲后在診斷技術(shù)上的革命性突破，其采用血池造影劑，能夠清晰顯示彩色多普勒超聲因受血流低流速或患者呼吸心跳偽影影響無法顯示的病灶微循環(huán)狀態(tài)。而乳腺病變的微循環(huán)狀態(tài)恰是病理上判斷其良惡性的重要指標(biāo)之一。既往研究［1-2］表明，超聲造影對(duì)乳腺良惡性病變有較好的鑒別診斷價(jià)值，但能有效鑒別良惡性病變的造影增強(qiáng)模式尚無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。本研究通過初步分析乳腺病變超聲造影增強(qiáng)模式特征，構(gòu)建乳腺良惡性病變超聲造影風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，旨在進(jìn)一步提高其在乳腺病變風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2018年9月至2020年3月我院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的乳腺病變患者174例，均為女性，共180個(gè)病灶。其中，模型構(gòu)建樣本91例共94個(gè)病灶，年齡20～81歲，平均（44.8±12.4）歲，病灶最大徑0.20～6.60 cm，平均（2.11±1.08）cm；包括良性結(jié)節(jié)43個(gè)，其中腺病12個(gè)，纖維腺瘤10個(gè)，腺病并纖維腺瘤形成和導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤各7個(gè)，慢性乳腺炎5個(gè)，肉芽腫性乳腺炎2個(gè)；惡性結(jié)節(jié)51個(gè)，其中浸潤性癌46個(gè)，導(dǎo)管原位癌3個(gè)，乳腺實(shí)性乳頭狀癌和黏液癌各1個(gè)。模型驗(yàn)證樣本83例共86個(gè)病灶，年齡19～85歲，平均（49.4±14.2）歲，病灶最大徑0.40～10.40 cm，平均（2.04±1.43）cm；包括良性結(jié)節(jié)38個(gè)，其中腺病25個(gè)，纖維腺瘤和導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤各5個(gè)，慢性乳腺炎2個(gè)，肉芽腫性乳腺炎1個(gè)；惡性結(jié)節(jié)48個(gè)，其中浸潤性癌36個(gè)，導(dǎo)管原位癌5個(gè)，乳腺實(shí)性乳頭狀癌和黏液癌各2個(gè)，乳頭狀癌、淋巴瘤、惡性葉狀腫瘤各1個(gè)。所有病變均經(jīng)常規(guī)超聲檢查診斷為BI-RADS 4類。排除妊娠或哺乳期婦女、既往已有明確病理結(jié)果或經(jīng)干預(yù)治療的病灶。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；所有患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.儀器：使用Philips iU 22彩色多普勒超聲診斷儀，常規(guī)超聲檢查采用L12-5線陣探頭，頻率5～12 MHz；超聲造影采用L9-3線陣探頭，頻率3～9 MHz。造影劑采用SonoVue（意大利Bracco公司）。

2.超聲造影檢查：先行常規(guī)超聲檢查，所選觀察切面應(yīng)避開明顯鈣化及液化部分，并與周邊正常乳腺組織對(duì)比觀察，聚焦點(diǎn)置定在病灶后方，機(jī)械指數(shù)0.07。常規(guī)制備造影劑懸浮液，經(jīng)肘靜脈團(tuán)注3.0 ml，隨后用5.0 ml生理鹽水沖管，觀察造影劑進(jìn)入病灶變化，同時(shí)開始保存動(dòng)態(tài)影像，記錄時(shí)間＞2 min。

3.超聲造影圖像分析：導(dǎo)出聲像資料，模型構(gòu)建樣本由兩名5年以上乳腺超聲造影檢查經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師閱片，從增強(qiáng)時(shí)間、消退時(shí)間、增強(qiáng)強(qiáng)度、增強(qiáng)方向、增強(qiáng)均勻性，以及增強(qiáng)后病灶邊緣、形態(tài)、有無環(huán)狀增強(qiáng)、病灶范圍、有無“蟹足”征或血管扭曲征及有無增強(qiáng)缺損區(qū)等11個(gè)方面分析病灶的造影模式。模型驗(yàn)證樣本聲像圖分析分別由一名5年以上（觀察者A）和一名2年以上（觀察者B）乳腺超聲造影檢查經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師閱片，分別給予判讀結(jié)果，進(jìn)行觀察者間的一致性檢驗(yàn)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分比表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。經(jīng)單因素、二元Logistic回歸分析構(gòu)建乳腺癌超聲造影預(yù)測模型；以手術(shù)病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，繪制受試者工作特征（ROC）曲線預(yù)測該模型的診斷效能。觀察者間判讀結(jié)果的一致性行Kappa檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、超聲造影增強(qiáng)模式的單因素分析

對(duì)模型構(gòu)建樣本94個(gè)病灶的11個(gè)造影模式特征進(jìn)行單因素分析，篩選出良、惡性乳腺病變中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的8個(gè)增強(qiáng)模式，分別為增強(qiáng)時(shí)間、增強(qiáng)強(qiáng)度、增強(qiáng)均勻性、增強(qiáng)缺損、增強(qiáng)后病灶范圍、環(huán)狀增強(qiáng)、增強(qiáng)后形態(tài)及“蟹足”征或血管扭曲征（均P＜0.05）。見表1。

表1超聲造影增強(qiáng)模式的單因素分析結(jié)果 個(gè)

二、超聲造影增強(qiáng)模式的多因素Logistic回歸分析及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型建立

將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的8個(gè)增強(qiáng)模式參數(shù)分別賦值（表2），納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示特征性危險(xiǎn)因素為“蟹足”征或血管扭曲征、增強(qiáng)均勻性及增強(qiáng)后病灶范圍擴(kuò)大（均P＜0.01）。Logistic回歸方程（即超聲造影預(yù)測模型）：y=-4.239+2.425x8+1.788x3+1.217x5。見表3和圖1，2。

表2超聲造影增強(qiáng)模式變量賦值表

表3超聲造影增強(qiáng)模式的多因素Logistic回歸分析

三、超聲造影預(yù)測模型鑒別乳腺良惡性病變的診斷效能及一致性分析情況

以手術(shù)病理結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，超聲造影預(yù)測模型鑒別乳腺良惡性病變的ROC曲線下面積為0.909（圖3），敏感性、特異性、準(zhǔn)確率、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為95.83%、81.58%、89.53%、86.79%及93.94%。觀察者A與觀察者B間判讀結(jié)果一致性檢驗(yàn)Kappa值為0.683，見表4。

圖1乳腺惡性病變超聲造影特征性表現(xiàn)

圖2乳腺良性病變超聲造影特征性表現(xiàn)

圖3超聲造影預(yù)測模型鑒別乳腺良惡性病變的ROC曲線圖

表4觀察者A與觀察者B應(yīng)用超聲造影預(yù)測模型判讀結(jié)果一致性 個(gè)

討 論

既往研究［3-4］表明，超聲造影對(duì)乳腺良惡性病變具有一定的鑒別診斷價(jià)值，但目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究擬通過分析乳腺病變超聲造影增強(qiáng)模式來構(gòu)建乳腺良惡性病變的超聲造影預(yù)測模型，并評(píng)估其診斷效能，以求形成定量診斷標(biāo)準(zhǔn)，減少人為主觀因素帶來的診斷偏差。

在模型構(gòu)建樣本中，共選取病灶11個(gè)超聲造影增強(qiáng)觀察指標(biāo)，通過單因素分析，篩選出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的8個(gè)增強(qiáng)模式，分別為增強(qiáng)時(shí)間、增強(qiáng)強(qiáng)度、增強(qiáng)均勻性、增強(qiáng)缺損區(qū)、增強(qiáng)后病灶范圍、環(huán)狀增強(qiáng)、增強(qiáng)后形態(tài)及“蟹足”征或血管扭曲征（均P＜0.05）。經(jīng)Logistic多因素回歸分析篩選出乳腺惡性病變的危險(xiǎn)因素為“蟹足”征或血管扭曲征、增強(qiáng)均勻性及增強(qiáng)后病灶范圍擴(kuò)大（OR=11.308、5.980、3.377，均P＜0.01）；其中，“蟹足”征或血管扭曲征OR值最大，說明出現(xiàn)該超聲征象時(shí)，提示乳腺惡性病變的危險(xiǎn)性增加。上述危險(xiǎn)因素與乳腺病變的生物學(xué)行為和病理學(xué)特點(diǎn)密切相關(guān)。乳腺惡性病變中60%～70%為浸潤性導(dǎo)管癌，腫瘤細(xì)胞不同方向、不同程度的浸潤生長，不僅能刺激結(jié)締組織增生，還能分泌促血管生長因子以生成聚集于腫瘤邊緣扭曲及纏繞的低流速新生微血管［5］，常規(guī)超聲無法檢出，超聲造影是純血池顯影，能提高低速血流檢出敏感性，能真實(shí)反映病變及周邊組織的血流灌注特征，直觀呈現(xiàn)為“蟹足”征或血管扭曲征，因病變新生血管形成早于形態(tài)學(xué)變化，病變周邊浸潤區(qū)域得以顯示，病變實(shí)際大小較二維超聲檢查明顯擴(kuò)大［6-7］。另外，病變浸潤生長速度遠(yuǎn)大于病變微血管形成速度，這與血管內(nèi)皮細(xì)胞與病變細(xì)胞倍增時(shí)間不同有關(guān)，當(dāng)新生血管無法滿足病變的快速浸潤性生長時(shí)，病變局部區(qū)域即發(fā)生硬化、壞死，超聲造影表現(xiàn)為不均勻性增強(qiáng)。然而，并非僅惡性病變才具有上述特征性超聲造影表現(xiàn)，炎性病變?nèi)缛庋磕[性乳腺炎常也可有類似的造影表現(xiàn)，分析原因可能是乳腺炎癥過程是演變的，同時(shí)具有富血供特征，隨著炎癥進(jìn)展，炎癥細(xì)胞可向周圍組織不規(guī)則浸潤。部分良性病變?nèi)缋w維腺瘤也可出現(xiàn)不均勻增強(qiáng)，與增生的間質(zhì)纖維組織發(fā)生玻璃樣變性或黏液樣變性有關(guān)。另外，值得注意的是，本研究中，病灶最大徑0.20～10.40 cm，因其跨度較大，不同大小病灶的血供特點(diǎn)不同，較小的惡性病變往往處于病變?cè)缙?，新生血管尚能滿足病變生長所需，病變內(nèi)部尚未出現(xiàn)壞死等改變，故超聲造影可表現(xiàn)為均勻增強(qiáng)，與良性病變無明顯區(qū)別。與杜燕然和陳曼［8］研究結(jié)論一致。因此，單純依靠超聲造影是不夠的，運(yùn)用臨床思維綜合判斷顯得尤為重要。

在模型驗(yàn)證樣本中，本研究建立的乳腺超聲造影模型預(yù)測良惡性病變的ROC曲線下面積為0.909，準(zhǔn)確率為89.53%，說明該模型具有較好的診斷效能。86個(gè)病灶中，預(yù)測模型診斷正確77個(gè)。誤判9個(gè)，其中2個(gè)惡性病變被預(yù)測為良性，1個(gè)為葉狀腫瘤，超聲造影表現(xiàn)為邊緣完整尚均勻性灌注，無“蟹足征”及血管扭曲，增強(qiáng)后范圍無明顯擴(kuò)大，葉狀腫瘤雖無包膜，但隨著其體積增大可壓迫周邊乳腺間質(zhì)而形成假包膜，因而邊緣完整，因此誤診；另1個(gè)為黏液癌，因其形態(tài)規(guī)則，邊界清晰，回聲較均勻，無鈣化，后方回聲輕度增強(qiáng)，血流信號(hào)不豐富，無腋窩淋巴結(jié)腫大等征象，而誤診為纖維腺瘤。分析原因?yàn)槿橄兖ひ喊┌霐?shù)呈膨脹性生長，邊界清晰，甚至可以形成假包膜，腫瘤內(nèi)富含黏液，后方回聲多增強(qiáng)，因此超聲易誤診為含有黏液的纖維腺瘤或其他良性病變。7個(gè)良性結(jié)節(jié)被預(yù)測為惡性，其中纖維腺瘤1個(gè)，形態(tài)呈分葉狀，瘤體較大，邊緣較光滑，內(nèi)部回聲不均勻，存在交叉重疊，鑒別診斷困難；乳腺炎性改變4個(gè)，炎性病變因炎癥細(xì)胞浸潤，導(dǎo)管上皮增生活躍，血管新生充血，超聲造影表現(xiàn)為范圍增大；復(fù)雜硬化性腺病2個(gè)，超聲造影表現(xiàn)為快進(jìn)高增強(qiáng)，主要原因?yàn)槿橄儆不韵俨∠袤w增生的比例相對(duì)較大，同時(shí)增生在比較活躍的時(shí)候新生血管也隨之增多，使進(jìn)入病灶的造影劑數(shù)量及速度也增加。本研究中觀察者A與觀察者B間判讀結(jié)果一致性檢驗(yàn)Kappa值為0.683，表明不同經(jīng)驗(yàn)水平的超聲醫(yī)師采用該預(yù)測模型鑒別診斷乳腺良惡性病變的一致性高，減少了人為主觀因素的影響。

另外，乳腺超聲造影預(yù)測模型對(duì)穿刺活檢也有一定的臨床意義。乳腺良惡性病變大部分均有活性區(qū)域和非活性區(qū)域，乳腺病變的活性區(qū)域往往為腫瘤細(xì)胞生長旺盛區(qū)，非活性區(qū)域主要表現(xiàn)為增強(qiáng)不明顯或未增強(qiáng)區(qū)域，為腫瘤細(xì)胞散在生長區(qū)或黏液變、壞死、纖維組織、導(dǎo)管擴(kuò)張區(qū)［9］，常規(guī)超聲能有效鑒別病灶的實(shí)性區(qū)域和液化區(qū)域，但對(duì)非活性區(qū)域無液化的壞死區(qū)與非壞死區(qū)組織往往無法準(zhǔn)確鑒別。超聲造影不僅能夠識(shí)別非活性區(qū)域的實(shí)質(zhì)性部分，還能真實(shí)地反映病灶形態(tài)學(xué)特點(diǎn)和病灶的范圍，建立的預(yù)測模型能初步評(píng)估病灶的良惡性，避開增強(qiáng)效果不明顯或未增強(qiáng)的非活性區(qū)域，進(jìn)而精準(zhǔn)指導(dǎo)在病灶活性區(qū)穿刺取材，提高穿刺取材的陽性率和準(zhǔn)確率，滿足病理診斷。

本研究的局限性：①僅以單一切面作為觀察切面，缺乏全面性；②醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)對(duì)結(jié)果判定存在主觀因素差異；③納入樣本量有限，需今后擴(kuò)大樣本進(jìn)一步論證。

綜上所述，乳腺超聲造影預(yù)測模型對(duì)鑒別BIRADS4類良惡性病變具有較高的診斷效能，且不同經(jīng)驗(yàn)的觀察者采用該預(yù)測模型診斷乳腺良惡性病變一致性好，為臨床診斷提供了一種新的有效和可靠途徑，不僅降低不必要的穿刺活檢，還能精準(zhǔn)指導(dǎo)穿刺活檢，有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。