賴曉玥 蔣 歡 鄧 曦 夏紅梅

法洛四聯(lián)癥（tetralogy of Fallot，TOF）是最常見的紫紺型先天性心臟病之一，約占所有出生嬰兒先天性心臟畸形總數(shù)的10%［1］。其病理特征為肺動脈狹窄、室間隔缺損、主動脈騎跨及右室肥厚，其中肺動脈狹窄是最根本的病理改變。肺動脈狹窄程度及肺血管發(fā)育情況是影響TOF患者預后的主要決定因素［2］。傳統(tǒng)的TOF根治手術(shù)主要利用跨瓣環(huán)補片（transannular patch，TAP）來解除右室流出道梗阻。TAP以犧牲肺動脈瓣功能為代價對狹窄的肺動脈進行重建，但長期的肺動脈瓣反流可能導致右心衰竭、心律失常甚至猝死等不良的遠期并發(fā)癥，威脅患者生存［3］。對于肺動脈瓣環(huán)發(fā)育尚可的患者，可以采取保留肺動脈瓣的手術(shù)方法，降低右心相關(guān)并發(fā)癥的風險。超聲心動圖是TOF的首選影像學檢查手段，可對TOF患者進行準確的術(shù)前評估，對外科手術(shù)方式的選擇具有重要指導意義。本研究基于TOF患者術(shù)前的超聲心動圖測值，計算了標準化的肺動脈指數(shù)，包括肺動脈瓣環(huán)Z值（pulmonary valve annulus Z-score，PVAZ）、肺動脈主干Z值（main pulmonary artery Z-score，MPAZ）及Nakata指數(shù)，平衡了患者年齡、身高、體質(zhì)量等因素的影響，旨在探討其在預測TOF根治術(shù)患者預后及危險分層中的臨床應用價值。

資料與方法

一、研究對象

選取2003年3月至2020年7月在我院確診為TOF并行根治手術(shù)治療的465例患者，其中男260例，女205例。年齡3個月～51歲，中位數(shù)3.97（1.44，16.91）歲。排除合并肺動脈閉鎖、完全型房室間隔缺損及心室發(fā)育不良等嚴重畸形的患者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準；由于本研究回顧性、觀察性大樣本研究的性質(zhì)，且研究未涉及個人隱私、生物學樣本及商業(yè)利益，符合豁免知情同意的條件。

二、儀器與方法

1.超聲心動圖檢查：使用PhilipsiE33及Philips CX 50彩色多普勒超聲診斷儀，線陣探頭，頻率2～5 MHz；患者取側(cè)臥位，應用二維超聲心動圖于胸骨旁大動脈短軸切面測量肺動脈瓣環(huán)直徑、肺動脈主干直徑及左右肺動脈直徑，見圖1。參考文獻［4-5］，根據(jù)超聲心動圖測量的肺動脈瓣環(huán)直徑及肺動脈主干直徑分別計算PVAZ及MPAZ；根據(jù)公式計算Nakata指數(shù)=π(d?2+d?2)/4·BSA，d1、d2分別為左、右肺動脈直徑。

圖1 TOF患者胸骨旁大動脈短軸切面觀

2.手術(shù)方法：患者均于我院心血管外科行TOF根治手術(shù)，包括肺動脈重建術(shù)及室間隔缺損修補術(shù)。具體方法：氣管插管行全身麻醉，經(jīng)胸正中切口，常規(guī)插管建立體外循環(huán)，行左房引流。轉(zhuǎn)流降溫后阻斷上、下腔靜脈，阻斷升主動脈同時經(jīng)主動脈根部灌注冷血停搏液。經(jīng)右房平行房室溝切口及右室流出道切口，徹底疏通右室流出道增厚的肌束，解除右室流出道梗阻，取自體心包或牛心包補片修補室間隔缺損。根據(jù)肺動脈發(fā)育情況，行TAP或保留肺動脈瓣加寬右室流出道至肺動脈，同時矯治房間隔缺損、動脈導管未閉等合并畸形。術(shù)后留置胸腔及心包引流管，行呼吸機支持及重癥監(jiān)護。記錄患者的機器轉(zhuǎn)流時間、主動脈阻斷時間、重癥監(jiān)護時間、呼吸機支持時間、引流時間、術(shù)后住院時間及總住院時間。

3.隨訪：通過臨床病歷或電話溝通（2020年10月截止）隨訪TOF患者根治術(shù)后情況，隨訪終點事件為死亡、最近一次病歷記錄或電話隨訪。

三、統(tǒng)計學處理

應用SPSS22.0統(tǒng)計軟件，計量資料以中位數(shù)（四分位距）表示，組間比較行Mann-Whitney U檢驗。繪制受試者工作特征（ROC）曲線預測TOF患者術(shù)中是否行TAP，并計算敏感性、特異性、曲線下面積（AUC）及95%可信區(qū)間（CI）。利用ROC曲線確定參數(shù)的截斷值，按截斷值分組后分別進行Log-Rank檢驗比較組間生存差異并繪制Kaplan-Meier生存曲線。指標之間的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性分析法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、PVAZ預測TOF根治術(shù)中是否TAP的價值

465例行TOF根治手術(shù)患者，體表面積為0.59（0.45，1.27）m2。PVAZ為-2.71（-3.29，-1.85），MPAZ為-2.71（-3.79，-1.22），Nakata指數(shù)為186（131，260）mm2/m2。413例（88.82%）行TAP，52例（11.18%）未行TAP。行TAP的患者PVAZ為-2.81（-3.31，-2.04），未行TAP的患者PVAZ為-1.51（-2.52，-0.75），二者比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。ROC曲線分析顯示，TOF患者PVAZ為-2.73時，預測術(shù)中行TAP的AUC為0.740（95%CI：0.641～0.839，P＜0.001），敏感性為52.8%，特異性為86.0%。見圖2。

二、TOF根治術(shù)患者預后情況評估

1.各標準化肺動脈指數(shù)與TOF患者圍術(shù)期臨床指標的相關(guān)性分析：PVAZ與主動脈阻斷時間呈負相關(guān)；MPAZ與機器轉(zhuǎn)流時間、主動脈阻斷時間、重癥監(jiān)護時間、呼吸機支持時間、引流時間及總住院時間均呈負相關(guān)；Nakata指數(shù)與機器轉(zhuǎn)流時間、主動脈阻斷時間、重癥監(jiān)護時間、呼吸機支持時間均呈負相關(guān)。見表1。

圖2基于超聲心動圖測量的PVAZ預測TOF根治術(shù)患者是否行TAP的ROC曲線圖

表1各標準化肺動脈指數(shù)與TOF患者圍術(shù)期臨床指標的相關(guān)性分析結(jié)果

2.TOF根治術(shù)后患者結(jié)局隨訪情況：對465例TOF根治術(shù)后患者的結(jié)局進行隨訪，其中86例患者于出院后失訪，隨訪時間為2.03（0.23，6.56）年，最長隨訪時間為16.06年。隨訪期間共發(fā)生23例死亡，總體死亡率為4.95%，死亡患者手術(shù)時的年齡為1.10（0.82，1.95）歲。其中住院期間死亡20例，包括術(shù)后低心排出量綜合征引起多器官功能衰竭14例、心跳驟停3例、重癥肺炎2例及急性肺水腫并心力衰竭1例；出院后死亡3例，包括心源性猝死2例和大咯血1例。根治術(shù)后患者生存的截斷值為-3.47，AUC為0.651（95%CI：0.522～0.779，P=0.023），敏感性為70.0%，特異性為69.7%；Nakata指數(shù)預測TOF根治術(shù)后患者生存的截斷值為103 mm2/m2，AUC為0.415（95%CI：0.271～0.558，P=0.199）。因此，后期選擇PVAZ的截斷值為-2.98和MPAZ的截斷值為-3.47行進一步分析。

2.生存分析：根據(jù)ROC曲線確定的截斷值將患者分組，進行組間生存分析并繪制Kaplan-Meier生存曲線（圖3）。Log-Rank檢驗顯示，PVAZ＜-2.98者術(shù)后生存率顯著低于PVAZ≥-2.98者，MPAZ＜-3.47者術(shù)后生存率顯著低于MPAZ≥-3.47者，差異均有統(tǒng)計學意義（P=0.044、0.002）。

三、各標準化肺動脈指數(shù)預測TOF根治術(shù)后患者生存情況

1.確定各標準化肺動脈指數(shù)的截斷值：ROC曲線分析顯示，PVAZ預測TOF根治術(shù)后患者生存的截斷值為-2.98，AUC為0.665（95%CI：0.520～0.810，P=0.031），敏感性為73.3%，特異性為61.3%；MPAZ預測TOF

圖3 TOF患者根治術(shù)后Kaplan-Meier生存曲線圖

討 論

由于肺血管發(fā)育情況的差異，TOF疾病譜具有一定的異質(zhì)性。肺血管發(fā)育情況是決定患者手術(shù)決策和預后的重要指標。除懷疑合并其他嚴重畸形或極少數(shù)聲窗差的患者外，超聲心動圖是大多TOF患者術(shù)前接受的唯一的影像學檢查。因此，術(shù)前超聲心動圖對肺動脈發(fā)育情況的準確評估非常重要［6］。但是，由于患者的年齡、體質(zhì)量等差異，單純依靠超聲心動圖測值對肺動脈的評價作用有限。在臨床工作實際中，手術(shù)決策更多依賴于醫(yī)師的個人經(jīng)驗，缺乏定量標準的參考。而Z值平衡了年齡、身高和體質(zhì)量等因素的影響，反映了個體偏離總體均數(shù)的程度，是簡單、有效的標準化評價指標。此外，Nakata指數(shù)也是基于患者體表面積的一個標準化評價指標。在目前臨床應用中，肺動脈指數(shù)一般基于血管介入、CT或MRI測量計算，但受檢查方式本身的限制（禁忌癥、有創(chuàng)、成本高等問題），僅少部分患者有機會接受檢查［7］。而超聲心動圖因其本身獨特的優(yōu)勢，是TOF患者的常規(guī)檢查方法。本研究旨在論證基于超聲心動圖測量的標準肺動脈指數(shù)在預測TOF根治術(shù)患者預后及危險分層中也具有良好的應用價值。

一、PVAZ可預測TOF根治術(shù)中是否行TAP

隨著對疾病認識的深入和心臟外科技術(shù)的發(fā)展，TOF根治術(shù)患者的存活率不斷提高。TOF根治術(shù)已經(jīng)成為一種成熟的手術(shù)方式，總體而言圍術(shù)期手術(shù)效果良好［8］。然而，術(shù)后長期的肺動脈瓣反流及與之相關(guān)的右心功能不全等并發(fā)癥仍威脅著患者的生存質(zhì)量和壽命。盡管保留肺動脈瓣環(huán)的手術(shù)方式可能會減少TOF根治術(shù)后患者右心相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，但僅適用于肺動脈瓣環(huán)發(fā)育較好的患者。對于肺動脈發(fā)育較差患者，為了有效地重建右室流出道及肺動脈，常不可避免行TAP。因此，術(shù)前需要對TOF患者進行準確評估以合理地選擇手術(shù)方式。本研究465例TOF患者中，413例（88.82%）在根治術(shù)中行TAP。已有研究［9-10］提示PVAZ對于TOF根治術(shù)中是否行TAP具有良好的預測價值。由于研究人群的不同和樣本量的差異，不同研究得到的結(jié)論具有一定差異。一項納入了19篇相關(guān)文獻的Meta分析研究［11］顯示，PVAZ預測TOF術(shù)中是否行TAP的截斷值為-4～-2。本研究通過ROC曲線分析結(jié)果顯示，PVAZ截斷值為-2.73，AUC為0.740（95%CI：0.641～0.839），敏感性為52.8%，特異性為86.0%，提示PVAZ對于TOF根治術(shù)中是否行TAP具有良好的預測效果。

二、標準化肺動脈指數(shù)與TOF患者圍術(shù)期臨床指標的相關(guān)性分析

對于嚴重肺動脈狹窄的患者，手術(shù)重建右室流出道及肺動脈的難度更大，預示著患者可能需要更長的手術(shù)時間和更高強度的圍術(shù)期護理。本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示，各標準化肺動脈指數(shù)與不同圍術(shù)期臨床指標均呈負相關(guān)；PVAZ越低與更長的主動脈阻斷時間有關(guān)，MPAZ越低與更長的機器轉(zhuǎn)流時間、主動脈阻斷時間、重癥監(jiān)護時間、呼吸機支持時間、引流時間及總住院時間相關(guān)，Nakata指數(shù)越低與更長的機器轉(zhuǎn)流時間、主動脈阻斷時間、重癥監(jiān)護時間、呼吸機支持時間相關(guān)。表明，無論年齡、身高和體質(zhì)量如何，肺動脈指數(shù)越小，肺動脈狹窄程度越重，提示圍術(shù)期預后越差。

三、標準化肺動脈指數(shù)在TOF患者預后評估中的價值

本研究對我院近20年收治的465例TOF根治術(shù)患者進行隨訪，隨訪期間共23例死亡（占4.95%），總體死亡率＜5%。其中，術(shù)后低心排出量綜合征導致的多器官功能衰竭是最主要的死亡原因。這可能與患者本身肺血管床發(fā)育差、體外循環(huán)的缺血缺氧損害及術(shù)后肺部感染等綜合因素有關(guān)［7］。生存分析結(jié)果顯示，PVAZ為-2.98和MPAZ為-3.47可以較好地預測TOF根治術(shù)患者術(shù)后生存。提示基于超聲心動圖測量的各肺動脈指數(shù)對TOF患者根治術(shù)的術(shù)后早期及長期預后均有一定的預測價值。

早在1984年，Nakata等［12］就提出用心導管造影測量左、右肺動脈第一分支的橫截面積與體表面積比值，即Nakata指數(shù)來反映肺動脈的發(fā)育情況。由于心導管造影屬于有創(chuàng)檢查手段，且價格昂貴，其應用范圍有限。國外研究［13-14］顯示，基于計算機斷層掃描和超聲心動圖等其他影像學成像方式測值計算的Nakata指數(shù)均與心導管造影結(jié)果的相關(guān)性良好。Nakata指數(shù)＜120 mm2/m2曾被認為是TOF根治手術(shù)的禁忌癥。然而，由于Nakata指數(shù)本身存在一定的局限性，這一標準受到研究者質(zhì)疑而并未得到公認。主要原因在于，肺動脈狹窄后遠端擴張在TOF患者中較多，而Nakata指數(shù)的計算是基于對左、右肺動脈分支的測量，將會高估該類患者的肺血管發(fā)育情況。本研究結(jié)果顯示，基于超聲心動圖測量的Nakata指數(shù)與TOF圍術(shù)期臨床指標均有一定的相關(guān)性，但在預測術(shù)后結(jié)局中價值有限。除上述原因以外，對于少數(shù)肺動脈分支發(fā)育極差或肺氣干擾嚴重、聲窗不佳的患者，超聲心動圖對其左、右肺動脈的完整顯示非常困難，可能也會對研究結(jié)果有一定影響。

綜上所述，基于超聲心動圖測量的標準化肺動脈指數(shù)在評價TOF根治術(shù)患者預后中具有不同的指導意義。其中，PVAZ對于TOF根治術(shù)中是否行TAP具有良好的預測價值；PVAZ和MPAZ均可作為TOF根治術(shù)患者結(jié)局的危險分層標準預測患者預后；Nakata指數(shù)與TOF圍術(shù)期臨床指標具有一定的相關(guān)性，但對術(shù)后結(jié)局的預測價值有限。