張耀允，余建群

1. 四川大學(xué)華西醫(yī)院 放射科，四川 成都 610041；2. 成都天府新區(qū)人民醫(yī)院 放射科，四川 成都 610213

引言

肺癌作為全世界發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤，盡管在過去的幾十年里，生物醫(yī)學(xué)技術(shù)有顯著的發(fā)展，但是肺癌的5年生存率仍然僅為10%～15%[1]，且對(duì)于首診患者而言，可行外科手術(shù)治療的患者5年生存率約為50%，而無法手術(shù)治療患者的5年生存率僅約為5%[2]，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)于提高肺癌患者生存率極為重要。目前隨著低劑量多層螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（Computed Tomography，CT）的廣泛應(yīng)用及人們體檢意識(shí)的逐漸增強(qiáng)，越來越多的磨玻璃結(jié)節(jié)（Ground-Glass Nodule，GGN）被發(fā)現(xiàn)，早期肺腺癌在CT中大部分表現(xiàn)為GGN，因此精確診斷GGN型肺癌對(duì)患者后期治療具有重大價(jià)值。隨著影像設(shè)備和影像采集技術(shù)的飛速發(fā)展，相較于傳統(tǒng)CT影像更有優(yōu)勢的影像組學(xué)應(yīng)運(yùn)而生，將傳統(tǒng)的影像圖像轉(zhuǎn)換為可挖掘、可分析的數(shù)據(jù)信息，從而提取到人類肉眼很難觀察及分辨的特征數(shù)據(jù)，并進(jìn)行定量及綜合分析以支持臨床決策。

1 影像組學(xué)概述

1.1 基本概念

影像組學(xué)又稱放射組學(xué)，由荷蘭學(xué)者Kumar[3]首次提出，指從CT、正電子發(fā)射斷層攝影（Position Emission Tomography，PET）或磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）所獲得的影像圖像的感興趣區(qū)中提取、篩選及定量分析數(shù)百個(gè)定量影像特征，揭示腫瘤生物學(xué)特征和異質(zhì)性與圖像數(shù)據(jù)的關(guān)系，可用于建立描述性和預(yù)測性的模型幫助醫(yī)師做出最準(zhǔn)確的診斷，同時(shí)也為患者的個(gè)體化治療提供更多參考依據(jù)[4]。2014年，影像組學(xué)這一概念開始應(yīng)用于臨床，Aerts等[5]提出腫瘤無創(chuàng)異質(zhì)性檢測的理念，即通過影像組學(xué)的數(shù)據(jù)打破腫瘤對(duì)細(xì)胞學(xué)活檢診斷的限制，同時(shí)還可用影像組學(xué)特征來預(yù)測患者的預(yù)后，為腫瘤無創(chuàng)診斷開辟了新視角。

1.2 方法及步驟

影像組學(xué)的工作流程通常分為四個(gè)階段[3]：首選對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，然后進(jìn)行圖像的分割，接著提取圖像的特征并進(jìn)行鑒定，最后建立數(shù)學(xué)模型并分析評(píng)估預(yù)測價(jià)值。

（1）數(shù)據(jù)采集：包括患者的臨床信息、基因及病理學(xué)信息、CT、MRI或PET等影像圖像數(shù)據(jù)。臨床上由于掃描儀供貨商的不同，部分成像參數(shù)可能不同，因此優(yōu)質(zhì)的數(shù)據(jù)庫更有利于醫(yī)學(xué)影像的大數(shù)據(jù)分析，為臨床診治帶來更精確的預(yù)估及治療。

（2）圖像分割：指選取病灶橫斷軸位圖像逐層勾畫病灶的感興趣區(qū)（Region of Interest，ROI），最終生成三維容積感興趣區(qū)（Volume of Interest，VOI），并進(jìn)行自動(dòng)化分析。其中針對(duì)ROI的勾畫方法分為純手工、半自動(dòng)及全自動(dòng)三類，這是極其關(guān)鍵也最為困難的一步，特別是對(duì)于邊界不清的惡性腫瘤而言，精確測量面臨極大的挑戰(zhàn)。

（3）特征提取及鑒定：圖像特征包括形態(tài)學(xué)特征及非視覺特征。對(duì)于肺惡性腫瘤，形態(tài)學(xué)特征包括病灶的部位、大小、形態(tài)、邊緣、空洞、成分等，非視覺特征即基于影像組學(xué)的定量特征，包括強(qiáng)度、結(jié)構(gòu)、紋理等[6]。既往研究表明影像組學(xué)特征的可變性較大[7]，而Larue等[8]提出的四維CT掃描篩選出特征的魯棒性更改，可作為消除不穩(wěn)定影像組學(xué)特征的替代方法。

（4）模型構(gòu)建和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：從自動(dòng)提取的組學(xué)特征中選擇出與假定結(jié)果最相關(guān)的特征構(gòu)建影像組學(xué)的模型，此過程稱為降維。常用的方法有單變量模型和多變量模型。影像組學(xué)數(shù)據(jù)包含用于實(shí)驗(yàn)測試的訓(xùn)練集和用于驗(yàn)證模型的驗(yàn)證集[9]。常用的影像組學(xué)模型包括Logistic回歸模型、隨機(jī)森林、支持向量機(jī)和聚類分析等，其中簡單且可操作性強(qiáng)的Logistic回歸模型廣泛應(yīng)用于臨床的各研究中。目前影像組學(xué)模型常用于腫瘤的定性診斷、分級(jí)分期、基因表型的預(yù)測、治療方法的選擇及療效預(yù)后評(píng)估等[3,10]。

2 GGN型肺腺癌概述

2.1 GGN定義及分類

GGN的概念是1996年由Fleischner協(xié)會(huì)首次提出并定義的 ,即在CT圖像上表現(xiàn)為邊界清楚或模糊的云霧狀結(jié)節(jié)樣密度增高影，但病灶內(nèi)保留支氣管和血管邊緣，縱隔窗上GGN通常不被顯示，或僅顯示病灶的實(shí)性成分[11]。目前根據(jù)磨玻璃密度以及病灶內(nèi)是否含有實(shí)性成分，將GGN分為純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure Ground-Glass Nodule，pGGN）和混合型磨玻璃結(jié)節(jié)（mixed Ground-Glass Nodule，mGGN）。CT檢查中GGN極為常見，多種疾病均可引起，包括良性病變（感染性改變、肺水腫、肺出血、肺間質(zhì)性疾病等）及肺腺癌[12]。GGN的生長速度較實(shí)性結(jié)節(jié)緩慢，但其發(fā)展為惡性腫瘤的概率有29%～34%[13]，因此仍需警惕GGN惡變可能。

2.2 GGN型肺腺癌的病理分類

惡性GGN的病理類型均為肺腺癌[14]，2011年國際肺癌研究協(xié)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)/美國胸科學(xué)會(huì)（IASLC/ERS/ATS）將肺腺癌分為四類，包括肺泡上皮不典型腺瘤樣增生（Atypical Adenomatous Hyperplasia，AAH）、原位癌（Adenocarcinoma inSitu，AIS）、微浸潤腺癌（Minimally Invasive Adenocarcinoma，MIA）和浸潤性腺癌（Invasive Adenocarcinoma，IAC）[15]。2015年國際癌癥研究機(jī)構(gòu)出版的WHO分類新標(biāo)準(zhǔn)中將AAH和AIS列為非侵襲性病變，MIA和IAC列為侵襲性病變[16]。

GGN病灶的病理提取極其困難，通過組織活檢及細(xì)胞學(xué)檢查很難獲得病灶組織，只有對(duì)瘤體進(jìn)行整體的評(píng)估才能排除MIA侵襲性的可能，Shimizu等[17]研究結(jié)果表明，對(duì)于<1 cm的GGN型肺癌，穿刺活檢的診斷率僅有48.5%。影像組學(xué)的興起提高了對(duì)GGN型肺腺癌診斷正確率，同時(shí)降低了有創(chuàng)檢查的應(yīng)用率[4]。

2.3 GGN的隨訪

對(duì)高危人群進(jìn)行CT篩查是GGN型肺腺癌早期發(fā)現(xiàn)及治療的基礎(chǔ)，但是過多的CT檢查既增加了受檢者所受的輻射量，又對(duì)其心理及經(jīng)濟(jì)帶來了負(fù)擔(dān)。Rampinelli等[18]分析了10年內(nèi)進(jìn)行肺癌篩查的5203例患者，研究結(jié)果顯示女性更易受射線的影響而患腫瘤，篩查發(fā)現(xiàn)腫瘤和由于篩查所受輻射導(dǎo)致的腫瘤比例為108：1，因此對(duì)GGN患者合理安排CT隨訪同樣重要。

目前有很多針對(duì)GGN處理的指南：2015年英國胸科學(xué)會(huì)（British Thoracic Society，BTS）出版的肺結(jié)節(jié)的研究指南[19]，2017年美國Fleischner學(xué)會(huì)（Fleischner Society，F(xiàn)S）的肺部結(jié)節(jié)指南[20]以及2018美國國家綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肺癌指南[21]。我國目前大多參考2017年FS的指南（表1），但該指南不適用于已患原發(fā)腫瘤的患者及具有免疫抑制的患者，這類患者需要考慮相關(guān)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行個(gè)體化建議。

表1 美國Fleischner學(xué)會(huì)肺磨玻璃結(jié)節(jié)管理指南[20]

對(duì)于<6 mm的疑似惡性的GGN，可在第2年和第4年復(fù)查CT，如果有實(shí)性成分增加或結(jié)節(jié)大小生長可考慮手術(shù)。實(shí)性成分≥6 mm且持久存在的mGGN應(yīng)被高度懷疑為惡性。通常認(rèn)為<6 mm的多發(fā)pGGN為良性結(jié)節(jié)，但仍建議第2年和第4年時(shí)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行CT的復(fù)查[22]。

3 影像組學(xué)在GGN型肺腺癌的應(yīng)用

3.1 GGN良惡性的鑒別

影像醫(yī)師對(duì)GGN的分析基于病灶的大小、密度、實(shí)性成分以及形態(tài)學(xué)變化的特征指標(biāo)，對(duì)于較小或缺乏典型征象的GGN傳統(tǒng)影像不足以鑒別其性質(zhì)，而影像特征數(shù)據(jù)則可提供更多的信息。例如，通過分析結(jié)節(jié)球形的對(duì)稱性從而推測病灶內(nèi)部是否均勻增長，而質(zhì)量、體積、密度等都反映出結(jié)節(jié)的生長，體現(xiàn)腫瘤的活躍性及侵襲性[23]，而表面積/體積比值說明結(jié)節(jié)形態(tài)的光滑程度，比值越大，說明形態(tài)越趨于不規(guī)則，出現(xiàn)分葉或毛刺的可能性越大，惡性的可能性也越大[24]。

Chen等[25]在提取的750個(gè)影像組學(xué)特征中發(fā)現(xiàn)有76個(gè)特征在良惡性病變中具有顯著差異，從其中挑選了4個(gè)相關(guān)性最好的特征建立影像組學(xué)模型預(yù)測結(jié)節(jié)的良惡性，研究結(jié)果顯示準(zhǔn)確度達(dá)84%，敏感度為92.85%，特異度達(dá)72.73%。Tu等[26]從提取的374個(gè)影像組學(xué)特征中發(fā)現(xiàn)238個(gè)特征與鑒別良惡性相關(guān)，最高準(zhǔn)確度可達(dá)79%，Logistic回歸分析模型的受試者曲線下面積為0.8。

在GGN隨訪中，最關(guān)鍵的在于如何定義結(jié)節(jié)的大小及生長情況，傳統(tǒng)影像診斷主要依賴于徑線測量來評(píng)估，GGN最大直徑增長超過2 mm則考慮肺癌可能[27]，NCCN認(rèn)為對(duì)于15 mm及以下的GGN，其平均直徑（結(jié)節(jié)長軸及短軸的平均值）增長大于2 mm則考慮為增大，對(duì)于大于15 mm的GGN，平均直徑增長超過最初的15%則考慮為增大[28]。但是現(xiàn)實(shí)測量中，結(jié)節(jié)常因形態(tài)不規(guī)則、不同的測量者等因素，而導(dǎo)致測量值差異較大。影像組學(xué)通過逐層累及軸位ROI區(qū)域內(nèi)體素的個(gè)數(shù)進(jìn)行三維的測量，得到更符合結(jié)節(jié)實(shí)際體積的數(shù)據(jù)，且由不同觀察者所致的偏倚性更小[29]。Digumarthy等[30]對(duì)108枚初篩不具有明顯惡性征象的GGN初次CT圖像及最近一次的隨訪CT圖像共提取92個(gè)影像組學(xué)特征，并用Logistic回歸模型分析得出與初次CT組學(xué)特征相比，有63個(gè)組學(xué)特征在惡性結(jié)節(jié)隨訪CT中發(fā)生顯著變化，而良性結(jié)節(jié)隨訪CT組學(xué)特征無明顯變化，這一研究結(jié)果有助于縮短初診GGN患者的隨訪周期及頻率，從而更早地進(jìn)行干預(yù)。

3.2 GGN型肺腺癌的病理分型的預(yù)測

組織病理分型對(duì)GGN型肺腺癌后續(xù)治療至關(guān)重要。此前多個(gè)研究顯示，GGN型肺腺癌中GGN實(shí)性成分的含量與腫瘤的浸潤性具有明顯相關(guān)性，而影像組學(xué)在GGN實(shí)性成分的計(jì)算方面相較于傳統(tǒng)CT分析也具有很大的優(yōu)勢，通過直方圖參數(shù)分析ROI內(nèi)像素的灰度、不同灰度像素出現(xiàn)的頻率，發(fā)現(xiàn)病灶熵值越大、衰減值越高，存在浸潤性的可能性就越大[29]，且直方圖對(duì)于GGN進(jìn)展性的變化也有一定的預(yù)測性[31]。

崔效楠等[32]通過建立Logistic回歸分析模型鑒別156例pGGN型肺癌侵襲性，研究結(jié)果顯示有8個(gè)具有診斷意義的影像組學(xué)特征，包括周長、面積、橢圓短軸及長軸、眾數(shù)、最大灰度值、直方圖峰度和灰度共生矩陣熵值。王亞麗等[33]探討了10 mm以下pGGN型肺癌影像組學(xué)特征與病理侵襲性之間的關(guān)系，在提取的93個(gè)影像組學(xué)特征中選擇了48個(gè)用支持向量機(jī)、樸素內(nèi)葉斯及Logistic回歸模型進(jìn)行分析，得出受試者曲線下面積分別為0.822、0.848和0.874。范麗等[15]分析了影像組學(xué)在GGN型肺腺癌的病理亞型中的預(yù)測效能，在提取的485個(gè)影像組學(xué)特征中發(fā)現(xiàn)有273個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，篩選后應(yīng)用28個(gè)魯棒特征及平均CT值建立影像組學(xué)標(biāo)簽，運(yùn)用多參數(shù)回歸模型進(jìn)行分析得出結(jié)合臨床特征及CT形態(tài)學(xué)特征的影像組學(xué)標(biāo)簽所構(gòu)成的個(gè)體化預(yù)測模型具有更優(yōu)的診斷效果。Fan等[34]利用影像組學(xué)對(duì)表現(xiàn)為磨玻璃密度的肺結(jié)節(jié)進(jìn)行病理亞型預(yù)測，運(yùn)用多變量Logistic回歸構(gòu)建的模型在訓(xùn)練組及3個(gè)驗(yàn)證組中的準(zhǔn)確率均不低于84.0%，最高達(dá)90.8%。

3.3 預(yù)測GGN型肺腺癌基因表型

目前，靶向治療已成為晚期肺腺癌患者的一線治療手段，治療前患者必須完成基因檢查，常見的相關(guān)基因包括表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK）、c-ros原癌基因 1-受體酪氨酸激酶（ROS protooncogene 1, receptor tyrosinekinase，ROS1）等。臨床上多以侵入性方法獲取腫瘤基因突變的相關(guān)信息，而作為無創(chuàng)檢測方法的影像組學(xué)，可對(duì)腫瘤整體定量分析、獲取腫瘤之間不同的表型差異。Yoon等[35]通過對(duì)539例肺腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，在ALK基因陽性組與ROS1/RET融合基因陽性組間，CT和PET中的影像組學(xué)特征有顯著差異，靈敏度為0.73，特異度為0.70。此外EGFR基因也常作為研究對(duì)象，但研究結(jié)果不盡相同[36-37]，可以推測的是GGN與EGFR突變是相關(guān)的，但突變的類型可能由于人種、分組方法及GGN比例測量的不同而不同。但在非小細(xì)胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）中影像組學(xué)預(yù)測EGFR的突變潛能均較高[38]。

3.4 GGN型肺腺癌的輔助治療及療效評(píng)估

影像組學(xué)還可監(jiān)測GGN型肺腺癌的自然發(fā)展，通過灰度共生矩陣和灰度區(qū)域大小矩陣等方法獲取的，與肺腺癌內(nèi)部侵襲性相關(guān)的影像組學(xué)特征，在判斷腫瘤的分期、治療反應(yīng)及預(yù)后方面也有極高的價(jià)值，對(duì)個(gè)體化治療方案的制訂和調(diào)整具有顯著意義[39]。Zhong等[40]研究結(jié)果顯示基于治療前影像組學(xué)特征模型對(duì)于肺腺癌隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能優(yōu)于臨床病理信息模型。

目前無法進(jìn)行手術(shù)的肺癌患者多選用立體定向放療的治療方法。目前已有很多研究通過影像組學(xué)特征來預(yù)測放射治療后反應(yīng)。其中Cunliffe等[41]研究結(jié)果顯示，可以通過影像組學(xué)進(jìn)行定量及個(gè)體化測量，從而評(píng)估放療后的肺癌患者發(fā)生放射性肺炎的可能性，且部分影像學(xué)特征與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)后及藥物耐藥性有明顯相關(guān)性。對(duì)于放療后發(fā)生局部復(fù)發(fā)的患者，影像科醫(yī)師很難鑒別放療后肺損傷與局部復(fù)發(fā)病灶，Mattonen等[42]構(gòu)建的影像組學(xué)模型分析NSCLC患者放療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)可能性，得出受試者曲線下面積為0.85。

4 挑戰(zhàn)和展望

影像組學(xué)作為一個(gè)新興交叉學(xué)科的內(nèi)容，在GGN型肺腺癌的診斷中突破了傳統(tǒng)影像依賴診斷醫(yī)師的主觀性及局限性，對(duì)于GGN型肺腺癌的正確診斷率的提升，病灶的浸潤性、病理分型及基因表型的預(yù)測及療效評(píng)估均有重大價(jià)值。但處于起步階段的影像組學(xué)研究或應(yīng)用仍然存在許多需要完善的地方，例如在圖像分割過程中使用的自動(dòng)及半自動(dòng)的方法并沒有明確標(biāo)準(zhǔn)化，直接影響決定圖像需要分析的像素，因此可能存在偏倚，對(duì)研究結(jié)果造成一定的影響，且GGN的3D手動(dòng)分割耗時(shí)長，因此研發(fā)一個(gè)可靠且可重復(fù)的全自動(dòng)的分割方法尤為重要。在模型構(gòu)建方面，同樣也缺乏具有高重復(fù)性及精確性預(yù)測模型，還需要大量的數(shù)據(jù)研究來進(jìn)行驗(yàn)證。

隨著醫(yī)學(xué)及計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛速發(fā)展，相信將會(huì)有更多整合人工智能、蛋白組學(xué)和基因組學(xué)等多學(xué)科手段的前瞻性研究，通過多中心及大數(shù)據(jù)共享方式提供更為全面的GGN型肺腺癌的影像特征及臨床診療相關(guān)預(yù)測信息，更加精確地指導(dǎo)GGN型肺腺癌的診斷及治療。