李大勝，王大為，黃宇清，劉曉旭，霍志毅

1. 北京大學第三附屬醫(yī)院海淀院區(qū)（北京市海淀醫(yī)院） a. 放射科；b. 胸外科，北京 100080；2. 北京推想科技有限公司 先進研究院，北京 100025

引言

多原發(fā)肺癌（Mulitiple Primary Lung Cancer，MPLC）是指在同一患者肺內同時或先后發(fā)生2個或2個以上原發(fā)性肺癌。根據癌灶發(fā)現時間，可將MPLC分為發(fā)生時間間隔<6個月的同時性MPLC（synchronous MPLC，sMPLC）和間隔在6個月或以上的異時性MPLC（metachronous MPLC，mMPLC）[1-4]。隨著胸部低劑量CT篩查肺癌的技術在體檢及臨床中的快速普及應用，肺癌的檢出越來越多，尤其是早期肺癌，但MPLC的CT診斷目前仍是臨床工作的難點之一。近年來，人工智能（Artificial Intelligence，AI）在早期肺癌的CT篩查和診斷中起到越來越大的作用[5-6]，本文通過對經手術病理證實的MPLC患者的CT圖像進行回顧性分析，應用AI輔診系統(tǒng)進行進一步的定性、定量研究，探討AI技術在CT診斷MPLC中的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集北京市海淀醫(yī)院（北京大學第三醫(yī)院海淀院區(qū)）2017—2019年期間收治的26例MPLC患者數據，病例納入標準為：① 具有完整臨床及影像學資料，且經手術或穿刺活檢病理，證實每個患者肺內同時或異時發(fā)生2個或2個以上多發(fā)癌灶；② 各癌灶具有各異的解剖部位，癌灶均為各自原發(fā)灶，而非對應轉移灶，無淋巴道及肺外轉移的特征。在入組的26例患者中，包含女性20例，男性6例；年齡中位數為63歲，年齡范圍為41～78歲。臨床癥狀主要表現有咳嗽、咳痰，痰中帶血、胸痛等，部分患者無明顯癥狀于體檢時發(fā)現。6例男性均有吸煙史，女性無吸煙史。26例患者共有57個病灶，其中21例為雙原發(fā)癌灶病例，5例含有3個原發(fā)灶。26例患者均行電視輔助胸腔鏡手術（Video-Assisted Thoracic Surgery，VATS）的肺葉段切除術、葉段楔形切除術和縱膈淋巴結清掃術等，全部病例均有病理檢查結果。根據2018版肺癌TNM分期標準[7-8]，本組患者全部為非小細胞肺癌，病灶的病理分期包括：0期、T1a1、T1a2、T1a3、T1b、T3a、T3b共 7個 不同的病理分期。

1.2 檢查方法

26例入組患者均行胸部CT平掃（GE 64層VCT掃描儀和飛利浦128層iCT），于吸氣末屏氣，行常規(guī)5 mm層厚螺旋掃描，掃描參數：120 kV，100 mA或低劑量掃描方案，常規(guī)軸位薄層重建，層厚0.625 mm或1 mm，層間隔0.625 mm或1 mm。肺窗窗寬1600 HU，窗位-600 HU，縱隔窗窗寬350 HU，窗位35 HU。部分病例（10例）行增強掃描，增強掃描所用對比劑為非離子型對比劑碘帕醇300 mgI/mL，總量100 mL，注射速率3.5 mL/s，經肘靜脈注射30 s后進行掃描，掃描參數同平掃。所有病例均由2名有豐富經驗的影像科醫(yī)師進行讀片、分析，當出現分歧時，由另一名更高年資醫(yī)生進行仲裁。AI輔診系統(tǒng)采用北京推想科技有限公司提供的InferRead CT Lung肺結節(jié)智能輔診系統(tǒng)，對結節(jié)的大小、密度進行定量分析，并對結節(jié)的良惡性進行預測。

1.3 統(tǒng)計分析方法

首先，根據病理分期將病灶分為兩組，病理分期為0期和T1a1兩類為早期組，其余分期（T1a2、T1a3、T1b、T3a、T3b）為較早期組，分別為病理分期Ⅰ組和病理分期Ⅱ組。采用列聯表χ2檢驗不同病理分期組間癌灶同時或異時發(fā)生、腫瘤側位、腫瘤面積和AI輔診系統(tǒng)預測的結節(jié)類型之間的關聯；其次，分析病理分期（從輕到重，0期、T1a1、T1a2、T1a3、T1b、T3a、T3b）與 AI輔診系統(tǒng)測量的結節(jié)體積、病灶最長徑和最短徑之間的相關性；進一步將病理分期與AI輔診系統(tǒng)測量的結節(jié)長徑最長層面、檢出率、結節(jié)體積、最長徑和最短徑進行線性回歸分析，定量描述病理分期與AI輔診系統(tǒng)測量值之間的關系。應用SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析，P＜0.05表示具有統(tǒng)計學顯著性。

2 結果

本研究入組MPLC病例26例，每個患者肺內同時或異時發(fā)生2個或2個以上多發(fā)癌灶，26例患者共有57個病灶，其中21例為雙原發(fā)癌灶，5例病例包含3個原發(fā)灶。因此，研究以57肺癌癥病灶作為分析樣本，以病理分期為分組依據，進行AI輔診系統(tǒng)測量值的相關性分析。

首先，以病例分期為依據將MPLC分為兩組時，病理分期二分類與腫瘤發(fā)生時間、腫瘤肺葉罹患位置、腫瘤最長徑截面面積及AI輔診系統(tǒng)預測的結節(jié)類型質檢的相關性分析結果顯示，腫瘤發(fā)生時間、腫瘤肺葉罹患位置在兩個病理分期之間不存在統(tǒng)計學差異（P＞0.05），表明腫瘤發(fā)生時間、腫瘤肺葉罹患位置在兩組病理分期之間具有較好可比性；腫瘤面積在兩組病理分期之間存在顯著差異（P＜0.001）；AI輔診系統(tǒng)預測的結節(jié)類型與病理分期存在統(tǒng)計學關聯（P＜0.05）（表1），可見，結節(jié)面積大于1 cm2、實性結節(jié)與更高的病理分型密切相關。

表1 MPLC病理分期與腫瘤發(fā)生時間、腫瘤側位、面積及AI輔診系統(tǒng)預測結節(jié)類型關聯性研究/[例（%）]

MPLC病理分期與AI輔診系統(tǒng)測量結果的相關關系分析結果顯示，病理分期（0期、T1a1、T1a2、T1a3、T1b、T3a、T3b）與AI測量的結節(jié)體積、結節(jié)最長徑和最短徑顯著相關（P＜0.001）（表 2）。

表2 MPLC病理分期與AI輔診系統(tǒng)測量結果相關分析

表3為MPLC病理分期及腫瘤面積、AI輔診系統(tǒng)測量值的線性回歸分析結果。在上述相關分析基礎上，進一步將病理分期與AI輔診系統(tǒng)測量的結節(jié)長徑最長層面面積、結節(jié)體積、最長徑和最短徑進行線性回歸分析，定量描述病理分期與AI輔診系統(tǒng)測量值之間的依存關系。結果顯示，隨著病理分期的改變，AI最長徑測量值在增大（模型1）；結節(jié)體積和最長徑測量值隨著腫瘤面積的增加而增大（模型2）。

表3 MPLC病理分期及腫瘤面積與AI模型測量值的線性回歸結果

3 討論

MPLC易與原發(fā)肺癌轉移、復發(fā)及其衛(wèi)星灶等相混淆，但它們的治療手段以及預后又截然不同，因此早期明確診斷是實現MPLC個體化治療的關鍵。MPLC的發(fā)病率近幾年呈上升趨勢，據文獻報道為0.2%～8%不等，占肺癌發(fā)生的0.8%～14.5%[9-11]。這與大規(guī)模開展低劑量CT進行早期肺癌篩查有關，而MPLC的影像診斷與其他相似表現疾病的鑒別診斷一直都是臨床工作中的難點[12-14]，近年AI在早期肺癌CT篩查和診斷領域發(fā)展迅速，許多輔診系統(tǒng)在肺結節(jié)篩查方面實現了高靈敏度和特異度，在臨床實際工作中得到了較為廣泛的應用。本文通過對26例經術后病理證實MPLC患者的57個癌灶進行回顧性分析，探討AI軟件在多原發(fā)肺癌CT診斷中的應用價值。

目前文獻報道MPLC病理類型以腺癌最多見，MPLC中相同病理類型發(fā)病率高于不同病理類型，其中以腺癌-腺癌最為常見，其次為鱗癌-鱗癌[15-16]。本研究病例以腺癌為主，但病例數較少，病理分期涵蓋范圍較多，因此為方便分析，將0期和T1a1超早期的肺癌病灶作為1組，其他病理分期較晚的肺癌病灶作為另一組，來進行2組之間的統(tǒng)計學分析和比較研究，初步探討不同病理分期的肺癌間，AI輔診系統(tǒng)自動測量的數據是否存在差異，在輔助惡性預警判斷上是否存在統(tǒng)計學意義。從研究結果來看，腫瘤發(fā)生時間、腫瘤肺葉罹患位置在兩個病理分期之間不存在統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；而AI輔診系統(tǒng)測量得到的腫瘤面積在兩組病理分期之間存在顯著差異（P＜0.001）；AI預測的結節(jié)類型與病理分期存在統(tǒng)計學關聯（P＜0.05），這與國內外的研究結果大致相同[17-18]。

本研究對MPLC病理分期與AI輔診系統(tǒng)測量指標的相關分析發(fā)現，病理分期（0期、T1a1、T1a2、T1a3、T1b、T3a、T3b）與測量的結節(jié)體積、最長徑和最短徑均存在顯著相關（P＜0.001）。表明AI輔診系統(tǒng)測量的數值指標與臨床病理診斷具有較好的一致性；在此基礎上，進一步將病理分期與AI輔診系統(tǒng)預測的結節(jié)長徑最長層面、結節(jié)體積、最長徑和最短徑進行線性回歸分析發(fā)現，結節(jié)最長徑隨病理分期的改變（從早期至晚期）而呈現增大的趨勢；而AI結節(jié)體積和最長徑測量值隨著腫瘤面積的增加而增大。研究結果提示，AI結節(jié)最長徑測量值與病理分期存在高度依存關系，AI結節(jié)體積和最長徑測量值也與病理測量的腫瘤面積存在高度依存關系。上述線性回歸結果表明，定量描述病理分期、腫瘤面積與AI輔診系統(tǒng)測量值之間的依存關系，對于提高腫瘤診斷的準確性具有一定參考意義。

MPLC的診斷很多依賴于觀察多發(fā)癌病灶的位置、大小、形態(tài)、胸膜牽拉、與周圍組織的關系、結節(jié)內部性質的不同來鑒別診斷[12,15-18]。進一步的，本研究中MPLC病理分期與AI輔診系統(tǒng)測量結果的相關關系分析結果顯示，病理分期與AI輔診系統(tǒng)測量的結節(jié)體積、最長徑和最短徑存在顯著的相關關系（P＜0.001）。對于長期穩(wěn)定無吸收的惡性肺結節(jié)，其大小代表著腫瘤細胞的數目多寡與增殖快慢。研究顯示直徑<5 mm、5～10 mm、>10 mm的實性結節(jié)為肺癌的概率分別為0.6%、0.9%～5.8%和11.1%～26.2%[12,15-18]。我們的研究結果與國內外的研究結果大致相同[19-21]，而且AI輔診系統(tǒng)對MPLC結節(jié)內部密度是否均勻，邊緣是否分葉形或不規(guī)則，周圍是否有毛刺征、棘突征、血管集束征、胸膜凹陷征等均能給予提示[22-23]。

通過MPLC病理分期及腫瘤面積與AI輔診系統(tǒng)測量值進行的線性回歸分析，發(fā)現AI輔診系統(tǒng)測量得到的結節(jié)最長徑和結節(jié)體積存在著明顯相關性，本研究的結果與現有臨床廣泛使用的結節(jié)良惡性判斷標準大致相同。目前，MPLC發(fā)病率日益升高，臨床尚缺乏針對MPLC診斷的最佳方法[24-26]。對于肺部多發(fā)的癌病灶，目前多借助病理類型、基因檢測和CT影像學表現加以鑒別診斷[27-28]。本研究提示進一步完善的AI肺結節(jié)輔助診斷系統(tǒng)，將在提示有無MPLC，大致病理分期，以及給臨床提供早期明確的影像診斷和危險預警方面具備巨大的潛力。

4 結論

MPLC病理分期與AI輔診系統(tǒng)測量結果存在顯著相關關系，隨著病理分期從早期到晚期的改變，AI測量值隨之增大，且臨床病理分期與AI輔診系統(tǒng)測量值之間存在較好的一致性和依存關系。研究結果提示，AI預測結果對于提高臨床中MPLC檢出率具有重要的參考價值。