楊敏，丁傳波，馬葭葭

（吉林農業(yè)科技學院·吉林吉林·132101）

葛根素(PUE)是從葛根根部提取的異黃酮類化合物,在傳統(tǒng)中藥中已經使用了數千年。有大量實驗及臨床實踐表明PUE在治療心絞痛、心肌缺血再灌注損傷、高血壓、糖尿病和其他心血管疾病治療中起重要作用。近年有諸多學者對葛根素的化學成分、藥理作用、作用機制與臨床應用進行了研究,本文重點對葛根蘇的藥理活性研究進展以及葛根素通過NFκB和PI3K/AKT信號通路發(fā)揮的作用進行綜述,為其臨床治療和開發(fā)利用提供參考和依據。

1 藥理活性研究進展

1.1 抗炎

1.1.1 心腦血管疾病

研究[1]發(fā)現葛根素可以通過抑制炎癥和NLRP3炎性體來防止心肌缺血或再灌注性損傷,結果表明葛根素可以顯著降低心肌梗死面積、血清CK-MB活性和凋亡細胞死亡,并改善心臟結構損傷和功能障礙。其機理是葛根素顯著降低了TNF-α、IL-6和IL-1β的mRNA和蛋白質水平,減輕了MI/R誘導的炎癥。葛根素可能是治療缺血性心臟病的新候選藥物。

葛根素可以通過激活PPARα/PGC-1通路和調節(jié)能量代謝的重塑來預防AAC處理的OVX大鼠的心臟肥大,這可能為預防絕經后婦女發(fā)生心力衰竭提供一種新的方法[2]。

實驗研究[3]表明葛根素通過調節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)和NF-κB信號通路,可以在火藥煙霧致大鼠急性肺損傷中發(fā)揮抗炎作用。其機理是葛根素抑制了煙霧吸入誘導的Ang II、AT1-R和ACE的表達,同時又增強了煙霧吸入抑制的ACE2表達以及NFκB的下調。因此,葛根素治療可以顯著改善火藥煙霧誘導的ALI的炎癥,至少有部分是通過調節(jié)RAS和NF-κB途徑。

Chen等發(fā)現葛根素可以抑制心肌細胞凋亡,從而減輕CME引起的心肌損傷[4]。如通過降低Bax和裂解的caspase-3,以及上調Bcl-2和PI3K/Akt/GSK-3β通路的方式。

葛根素通過抑制LPS攻擊的人臍靜脈內皮細胞中的NF-κB活化來預防血管內皮損傷[5]。其機制可能與抑制NF-κB活化以及隨后改變炎癥因子和凝血相關因子的水平有關。

1.1.2 胰腺炎

Zeng等研究發(fā)現葛根素可以通過抑制MAPK信號通路改善Caerulein誘導的慢性胰腺炎[6]。通過葛根素對雨蛙素誘導的小鼠CP治療作用的研究發(fā)現,葛根素可以以劑量依賴性方式顯著抑制MAPK家族蛋白（JNK1/2、ERK1/2和p38 MAPK）的磷酸化。即葛根素可以通過減少PSC的增殖、遷移和活化來改善胰腺炎癥和纖維化。葛根素可能是治療CP的潛在候選藥物,而MAPK通路可能是其重要靶點。

1.1.3 糖尿病

研究[7]發(fā)現葛根素對GDM大鼠的影響的結果強烈表明葛根素可降低GDM大鼠的血清葡萄糖和脂質水平。葛根素可有效改善GDM大鼠的糖脂代謝紊亂和IR,并具有與TLR4/MyD88/NF-κB下游通路下調相關的潛在抗炎作用,表明TLR4是有望成為治療GDM的靶點。

1.2 神經保護和抗氧化

實驗[8]證實葛根素保護神經干細胞免受缺氧引起的細胞損傷。其機制是葛根素通過增強miR-214來調節(jié)細胞凋亡并維持細胞活力,通過進一步提升miR-214,恢復PI3K/AKT和MEK/ERK級聯的激活,以此將miR-214鑒定為葛根素在磷酸化PI3K、AKT、MEK和ERK中的功能介質。葛根素已被證明是一種自由基清除劑,可用于防止缺氧引起的損傷,其促進細胞活力和減弱細胞凋亡的機制可能與其抗氧化作用有關[9]。

1.3 細胞增殖和分化、細胞凋亡

葛根素通過ER依賴的MEK/ERK和PI3K/Akt激活,促進人成骨細胞MG-63細胞的增殖和分化,并保護免受死亡。研究[10]表明葛根素對增殖、分化和存活的影響是由ERα和ERβ介導的,其對乳腺上皮細胞生長的影響也比雌激素弱得多。因此,葛根素將是一種很有前途的預防或延緩骨質疏松癥的藥物。

TUNEL測定表明葛根素可以顯著抑制Pb誘導的大鼠腎臟細胞凋亡[11]。結果表明葛根素對Pb誘導的細胞凋亡的抑制至少部分是由于其抗氧化活性和調節(jié)PI3K/Akt/eNOS信號通路的能力。

葛根素通過內皮細胞BMPRⅡ和PPARγ信號通路保護肺動脈免受缺氧損傷。結果表明[12],葛根素可保護HPAECs免受缺氧誘導的細胞凋亡,并略微提高細胞活力。其機制是葛根素增加NO并降低ET-1,以防止HPAEC中缺氧引起的血管活性物質之間的失衡。另外,葛根素還能抑制缺氧引起的氧化應激?？傊?葛根素通過抑制氧化應激和激活BMPRII和PPARγ信號通路來保護HPAECs免受缺氧損傷。

1.4 保肝

葛根素通過恢復肝細胞Rab7的表達,恢復自噬小體-溶酶體融合減輕鎘誘導的自噬阻滯[13]。葛根素可通過調節(jié)自噬途徑減輕Cd誘導的細胞損傷,實驗表明,以Pue介導的Cd誘導的肝細胞損傷緩解與自噬的激活和自噬阻斷的緩解有關。Pue還通過恢復Rab7的蛋白表達來恢復自噬體和溶酶體的融合,從而減輕Cd誘導的肝細胞自噬阻斷。

1.5 改善腸道屏障功能

葛根素通過增強杯狀細胞和粘液屏障來改善腸道屏障功能[14]。實驗結果表明葛根素治療減輕了粘液屏障功能障礙,并增加了粘蛋白（Muc2和Muc4）的水平和杯狀細胞的數量,用葛根素處理可以顯著增加吲哚-3-丙酸的含量。擬桿菌相對豐度的明顯下降表明,葛根素處理改變了共生微生物群的結構。富含葛根素的食物可以保護和修復腸道屏障,改善腸道健康。

2 NF-κB、PI3 K/AKT信號通路

NF-κB蛋白最早由David Baltimore發(fā)現,該蛋白家族可以選擇性的結合在B細胞κ-輕鏈增強子上調控許多基因的表達。NF-κB存在于幾乎所有的動物細胞中,它們參與細胞對外界刺激的響應,如細胞因子、輻射、重金屬、病毒等。在細胞的炎癥反應、免疫應答等過程中NF-κB起到關鍵性作用。NF-κB的錯誤調節(jié)會引發(fā)自身免疫病、慢性炎癥以及很多癌癥。

PI3K/Aktpathway是細胞生長、增殖、存活、細胞凋亡抑制、脂肪生成抑制等過程的關鍵信號轉導通路。對于皮膚而言,信號通路對角質形成細胞、真皮纖維細胞、毛囊干細胞等的存活、生長、增殖、再生和凋亡及其功能的維持至關重要。因此,PI3K/Akt與表皮屏障功能、毛囊再生、皮膚傷口愈合和皮膚衰老密切相關。加強對PI3K/Akt通路調節(jié)的精確機制的理解對于推進新的治療策略以維持皮膚穩(wěn)態(tài)至關重要。葛根素也被充分證實可通過激活PI3K/Akt信號通路產生各種有益效果。

綜合上述各研究所述,葛根素與NF-κB和PI3K/AKT通路作用關系緊密,在皮膚炎癥治療修復方向有很大的研究前景。葛根素臨床療效顯著,有巨大的開發(fā)利用價值,葛根素的抗炎作用滲透到心血管疾病、糖尿病等中,并且發(fā)揮了很好地療效。葛根素一直是葛根活性成分中研究的重點,雖然現代研究已經在藥理作用研究方面獲得了很多發(fā)現,但是目前對其藥理作用的機制研究還不夠深入,留存有很多待驗證的可能性,葛根素仍然有非常大的研究前景。