董書勤 閔黎 楊志義 王穎

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科650101

肺栓塞是呼吸科的常見疾病,其發(fā)病率和病死率高,容易誤診,對患者的生命造成嚴重威脅。因此,快速有效的診斷、及時合理的治療可以幫助患者改善預(yù)后。D-二聚體作為纖維蛋白降解的產(chǎn)物,其水平升高與血栓形成及凝血相關(guān)性疾病密切相關(guān),是診斷肺栓塞不可或缺的輔助檢查。近些年,為了提高D-二聚體的臨床實用性,許多學(xué)者對其臨床應(yīng)用進行了更多的深入研究。本文綜述了近年來D-二聚體在肺栓塞診斷、病情判斷及預(yù)后評估等方面的研究進展。

1 肺栓塞

肺栓塞是呼吸系統(tǒng)的危急重癥之一,是由于栓子(如血栓、脂肪栓子等)阻塞肺動脈或其分支而引起的一組疾病或臨床綜合征。據(jù)統(tǒng)計,肺血栓栓塞約占肺栓塞的90%以上,一般所說的肺栓塞即指肺血栓栓塞[1]。肺栓塞已成為繼冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和缺血性卒中后心血管系統(tǒng)疾病死亡的第三大常見原因[2]。肺栓塞的臨床表現(xiàn)從無癥狀到猝死,取決于患者的肺血管阻塞程度和心血管儲備情況,典型癥狀包括呼吸困難、胸痛、咯血,有時表現(xiàn)為暈厥,而多達50%的肺栓塞患者無癥狀[3]。由于缺乏臨床癥狀的特異性,有時會與急性冠狀動脈綜合征、氣胸、主動脈夾層、肺部感染等疾病難以鑒別。未經(jīng)治療的致死性肺栓塞病死率可達30%,而治療后致死率可降至3%～5%[4]。因此,要盡可能早診斷、規(guī)范治療,對提高療效具有重要意義。

2 D-二聚體概述

2.1 D-二聚體 D-二聚體是纖維蛋白單體溶解形成的特異性產(chǎn)物,是纖維蛋白被Ⅷ因子活化后再被纖溶酶水解的產(chǎn)物。急性肺栓塞時被纖維蛋白溶解產(chǎn)生大量D-二聚體,其在血液中的濃度呈升高趨勢,D-二聚體對于高凝狀態(tài)和血栓形成有很高的敏感性[5]。正常人血液中的D-二聚體濃度很低,因此D-二聚體水平升高是臨床診斷肺栓塞的重要輔助檢查之一[6]。

2.2 傳統(tǒng)D-二聚體閾值的優(yōu)點 由于肺栓塞的癥狀及體征均缺乏特異性,因此需要進行客觀檢查。肺動脈CT血管造影(computed tomographic pulmonary angiography,CTPA)因其較高的診斷準確率和較大的適用范圍而被推薦為大多數(shù)肺栓塞患者首選的影像檢查方法。隨著CTPA的廣泛應(yīng)用,大部分亞節(jié)段性肺栓塞被過度診斷,此外CTPA有輻射暴露、造影劑誘發(fā)腎病、造影劑過敏、費時等缺點。在1988年,首次報道了肺栓塞患者血液中D-二聚體水平升高,隨后將其作為評估疑似肺栓塞患者的一項重要輔助檢查,以500μg/L為界,臨床醫(yī)師主要關(guān)注其陰性預(yù)測價值,D-二聚體陰性可用于排除肺栓塞[7],D-二聚體對肺栓塞敏感性高達95%[8]。此外,D-二聚體水平的升高與肺栓塞復(fù)發(fā)風險增高有關(guān)[9]。根據(jù)Keller等[10]的研究,經(jīng)臨床風險評估結(jié)合D-二聚體檢測后,33.3%左右疑似肺栓塞的患者不用接受影像學(xué)檢查就可安全地排除肺栓塞。對于高度懷疑肺栓塞的患者,應(yīng)用合理的D-二聚體檢查策略方便準確,可避免過度的CTPA檢查,使患者免于暴露于大劑量輻射,降低患者的治療費用。

2.3 傳統(tǒng)D-二聚體閾值的缺點 D-二聚體檢測通常具有較高的診斷敏感性且能降低患者的輻射暴露,但由于該生物標志物的病理生理學(xué)特點,其特異性較低。血漿D-二聚體濃度不僅在血栓形成和凝血激活中增加,在懷孕、癌癥、創(chuàng)傷、炎癥和高齡等情況下D-二聚體濃度也會增加,這些導(dǎo)致D-二聚體水平升高的其他來源是其特異性不高的原因[11]。其中D-二聚體濃度隨年齡的增長而增加,在≥70歲的健康人群中,仍有50%的人D-二聚體水平高于臨界值[11],且年齡作為肺栓塞的獨立危險因素,罹患肺栓塞的可能性會隨年齡的增加而增加。因此,在老年患者中使用D-二聚體需探討新的臨界值[12]。此外,大量研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平會由于腎功能的損害而顯著升高,因此腎臟功能不全會導(dǎo)致D-二聚體篩查肺栓塞的效率下降[13]。這些引起D-二聚體濃度升高的因素影響了D-二聚體在肺栓塞診斷中的篩查效率,限制了其臨床應(yīng)用。此外,大量臨床實踐證明D-二聚體對肺栓塞的診斷有較高的敏感性,但有相關(guān)報道提示有0.3%～5.6%D-二聚體正常的患者被診斷為肺栓塞,考慮可能與在血管遠端的栓塞、纖溶酶原濃度低或處于疾病早期或晚期等原因有關(guān)[14]。對于高度懷疑肺栓塞的患者,不應(yīng)以D-二聚體陰性為標準排除肺栓塞,而應(yīng)該行進一步檢查明確診斷。

3 D-二聚體的應(yīng)用

由于傳統(tǒng)的D-二聚體使用策略的局限性,許多學(xué)者對其在臨床中的應(yīng)用進行了深入研究,提高了D-二聚體的臨床應(yīng)用范圍和價值。

3.1 年齡校正的D-二聚體臨界值(age-adjusted D-dimer,AADD) 隨著年齡增長,D-二聚體濃度增加,未經(jīng)校正的D-二聚體檢測的特異性被降低,限制了其在老年肺栓塞患者中的應(yīng)用[12]?；谶@樣的臨床實際,2019年歐洲心臟病學(xué)會在《急性肺栓塞診斷和管理指南》[15]中強調(diào)應(yīng)依據(jù)年齡來劃分D-二聚體的臨界值,新指南建議在老年人中使用AADD?！都毙苑嗡ㄈ\斷與治療中國專家共識(2015)》[16]也推薦使用該策略,即如果患者年齡≤50歲,D-二聚體的臨界值為500μg/L,當年齡超過50歲時,D-二聚體的臨界值為(年齡×10)μg/L。與所有年齡段的患者均使用500μg/L臨界值相比,該方法在保持高敏感度的同時,還提高了D-二聚體檢測的特異性和陽性預(yù)測值[17]。一項前瞻性研究顯示,使用AADD還可減少需要行CTPA檢查的患者數(shù)量[8]。Buntine等[18]的研究發(fā)現(xiàn),AADD聯(lián)合肺栓塞預(yù)測量表在疑似肺栓塞患者中有較高的排除價值,在診斷率保持不變的情況下,患者的成像需求相對減少了40%。但也有研究顯示與傳統(tǒng)的臨界值相比,使用該策略會產(chǎn)生一個額外的假陰性事件[19],且由于AADD僅適用于50歲以上患者,因此它不會降低年輕患者的輻射暴露[20]。

3.2 根據(jù)臨床概率調(diào)整D-二聚體臨界值 在懷疑有肺栓塞的患者中,肺栓塞發(fā)生的可能性通常使用臨床可能性預(yù)測量表評估,它是為提高肺栓塞臨床診斷有效性而設(shè)計的一種診斷策略。肺栓塞發(fā)生的概率基于臨床評分,量化每個疑似肺栓塞患者的病史、體征和癥狀,如果評分低,患者就不太可能發(fā)展成肺栓塞,高分表明可能性更高,通過評分可以將患者發(fā)生肺栓塞的概率分級[20]。目前Wells評分以及Geneva評分在臨床應(yīng)用較廣泛。Wells于20世紀90年代設(shè)計了一個臨床評分系統(tǒng),將患者分為低、中、高風險的肺栓塞患者[21],后經(jīng)不斷改進并命名為Wells評分,該量表使用方便,經(jīng)臨床實踐證明Wells評分具有較好的臨床符合率[15]。Geneva量表是由日內(nèi)瓦學(xué)者Wicki制定的,后法國學(xué)者Le Gal提出了修正的Geneva評分,2014年歐洲心臟學(xué)會簡化了Wells評分和Geneva評分,以提高實用性和便捷性,目前國內(nèi)及國外的最新指南均推薦使用簡化的評分[15-16]。

根據(jù)臨床概率調(diào)整D-二聚體臨界值的策略是使用2倍的D-二聚體閾值(1 000μg/L)來排除臨床概率較低的患者的深靜脈血栓,而臨床概率中等的患者使用常規(guī)閾值(500μg/L)。在懷疑肺栓塞的患者中,臨床概率調(diào)整策略的基本原理是,如果臨床概率已經(jīng)很低,不管是否使用更高和更敏感的閾值,陰性預(yù)測值仍然會很高。與在所有患者中使用500μg/L的常規(guī)臨界值相比,根據(jù)臨床概率調(diào)整D-二聚體臨界值顯示出可以增加排除肺栓塞患者比例,同時仍然保持較高陰性預(yù)測值[22]。有研究表明,D-二聚體水平＜1 000μg/L且臨床評估風險低的疑似肺栓塞患者或D-二聚體水平低于500μg/L且臨床評估風險中等的患者肺栓塞的發(fā)生率較低,使用該策略可以使疑似肺栓塞患者的影像檢查需求減少33.9%[20]。

3.3 YEARS法 YEARS法是近來年提出的疑似肺栓塞的評估策略,該策略適用于血流動力學(xué)穩(wěn)定、≥18歲且臨床懷疑肺栓塞的患者[23]。在推導(dǎo)和驗證研究的基礎(chǔ)上,YEARS法的評估標準包括深靜脈血栓形成的臨床表現(xiàn)、咯血、肺栓塞是否是最可能的診斷及血漿D-二聚體水平[24]。YEARS法細化了D-二聚體診斷水平,根據(jù)滿足的標準數(shù)目不同,采取不同的D-二聚體閾值,在不滿足YEARS法的3條標準且D-二聚體＜1 000μg/L,符合YEARS法3條規(guī)則中的1條或多條但D-二聚體＜500μg/L時,可以考慮排除肺栓塞,其余情況的疑似患者需進一步行CTPA檢查。一項前瞻性、多中心的研究評估了YEARS法的安全性和有效性[23],該研究表明,YEARS法安全地排除了急性肺栓塞,與標準算法相比,CTPA的需求絕對減少了14%。一項針對妊娠患者的研究顯示,YEARS法可在妊娠期間安全地排除肺栓塞,其中32%～65%的患者避免了CTPA檢查[25]。YEARS法與AADD相比,YEARS法使需要CTPA檢查的患者減少8.7%,造成這種差異的主要原因是YEARS法適用于所有年齡段的疑似肺栓塞患者,而不僅僅是50歲以上的患者[23]。YEARS法的另一個優(yōu)勢是,與AADD不同,它有助于排除有室顫的年輕患者,從而降低患者的輻射暴露風險[22]。

3.4 D-二聚體在妊娠婦女中臨界值的調(diào)整 當處于妊娠狀態(tài)時,D-二聚體的水平會增高,對于該階段的婦女,高凝狀態(tài)保護其免受流產(chǎn)和分娩的出血并發(fā)癥。然而,懷孕婦女罹患靜脈血栓栓塞的風險與未懷孕的女性相比增加了4～5倍[26],若采用500μg/L的臨界值,4.8%的中期孕婦和23.8%的晚期孕婦的D-二聚體水平超過該臨界值[27]。D-二聚體水平在妊娠過程中的升高限制了其在孕婦中的應(yīng)用,需進一步的研究來確定D-二聚體在妊娠婦女中的臨界值,以排除每個妊娠階段的肺栓塞。Ercan等[27]研究建議,D-二聚體檢測的參考間隔為孕早期110～400μg/L,孕中期140～750μg/L,孕晚期160～1 300μg/L。而對于產(chǎn)后的孕婦,一項包括16 127名孕婦的研究表明[28],產(chǎn)后24 h內(nèi)D-二聚體水平的最佳閾值為3 695μg/L,其特異性為75.5%,敏感性為73.7%,并認為D-二聚體3 700μg/L可作為產(chǎn)后靜脈血栓栓塞癥的獨立預(yù)測因子,因此對產(chǎn)后婦女進行D-二聚體檢測是必要的,如果D-二聚體＞3 700μg/L,則應(yīng)仔細評估其他與肺栓塞相關(guān)的危險因素；當D-二聚體水平＞5 500μg/L時,建議用低分子肝素預(yù)防性抗凝；當D-二聚體水平＞7 100μg/L時,建議用影像學(xué)檢查。

3.5 D-二聚體在復(fù)發(fā)性肺栓塞中的應(yīng)用 肺栓塞復(fù)發(fā)率高,停止抗凝治療后檢測D-二聚體水平可用于預(yù)測復(fù)發(fā),并可用于決定抗凝治療是否需要延長[29]。D-二聚體是肺栓塞復(fù)發(fā)的最重要的預(yù)測因子,相關(guān)研究可在文獻中找到。相關(guān)研究證實高水平D-二聚體與復(fù)發(fā)風險增加有關(guān)[30],該結(jié)果也在兒童和青少年中被證實[31]。D-二聚體升高作為肺栓塞復(fù)發(fā)的獨立危險因素[32],因此應(yīng)定期檢查肺栓塞患者的D-二聚體水平以評估個體復(fù)發(fā)風險。在初次和長期(通常為3～6個月)抗凝治療后,若患者沒有高出血風險,建議對復(fù)發(fā)風險高的患者延長抗凝時間[33]。該研究還發(fā)現(xiàn),停止抗凝治療后D-二聚體持續(xù)陰性的患者復(fù)發(fā)率較低,不建議延長抗凝時間；相反,在第一次停止抗凝治療后D-二聚體持續(xù)陽性的患者建議恢復(fù)抗凝[33]。而針對抗凝會導(dǎo)致的嚴重出血事件,有研究表明,在首次被診斷靜脈血栓栓塞癥時測得的高水平D-二聚體(8 300μg/L)可識別出有嚴重出血風險的患者,特別是在抗凝治療的前3個月[34]。D-二聚體不僅可預(yù)測復(fù)發(fā)肺栓塞,還可作為抗凝治療出現(xiàn)嚴重出血風險的預(yù)測性生物標志物,指導(dǎo)抗凝藥物的使用療程,為患者制定針對性較強的治療方案。

3.6 D-二聚體在肺栓塞預(yù)后評估中的應(yīng)用 肺栓塞病死率高、易誤診,研究影響肺栓塞預(yù)后的因素,盡早進行對癥處理對改善患者預(yù)后、提高生存質(zhì)量至關(guān)重要。有研究發(fā)現(xiàn),急性肺栓塞患者的各種臨床參數(shù),如動脈低血壓、心動過速和氧飽和度降低,已被證明有助于評估急性肺栓塞患者的預(yù)后[35]。有研究表明,D-二聚體與疾病嚴重程度與動脈低血壓、心動過速和低氧血癥等臨床替代指標顯著相關(guān)[5]。肺栓塞是呼吸科急癥,病理上,血栓會部分堵塞肺動脈,大的肺動脈栓塞伴有肺血管床50%閉塞時通常伴有右心室功能不全和左心室充盈連續(xù)受損,會導(dǎo)致心輸出量降低,這些血流動力學(xué)損害的跡象與死亡率增高及預(yù)后不良有關(guān)[36]。CTPA研究表明,D-二聚體水平升高與肺動脈血栓負荷顯著升高有關(guān)[37]。Keller等[10]的研究表明,D-二聚體水平受肺栓塞的影響,但不受癌癥、肺部感染、年齡或腎功能不全的影響,肺栓塞的血栓負擔與D-二聚體水平升高有關(guān),而D-二聚體水平＞1 180μg/L可預(yù)測血壓正?；颊叩挠倚氖夜δ懿蝗Ｒ虼?可通過D-二聚體水平及早了解患者病情,及早采取相應(yīng)的臨床措施,使患者的預(yù)后得到改善。

4 總結(jié)與展望

D-二聚體在臨床實踐中具有經(jīng)濟、簡便、實用性高等特點,在肺栓塞患者的診斷、判斷病情嚴重程度及預(yù)后中得到廣泛應(yīng)用。近些年來出現(xiàn)的年齡校正的D-二聚體臨界值、根據(jù)臨床概率調(diào)整D-二聚體臨界值、YEARS法等方法是經(jīng)典方法的新應(yīng)用,它們保持了D-二聚體高敏感度的同時提高了特異度,提高了篩查肺栓塞的效率,使患者免于輻射暴露并節(jié)約了醫(yī)療資源。雖然D-二聚體的應(yīng)用目前已經(jīng)有許多新進展,但D-二聚體的特異性仍未達到臨床醫(yī)師的理想狀況,仍有部分假陽性病例,因此仍需進行更多的研究,使D-二聚體更好地指導(dǎo)臨床實踐。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突