王合榮，于洪志，李莉，華靜娜，王星，周洋洋，吳琦，謝祎

1天津市海河醫(yī)院天津市呼吸疾病研究所，天津300350；2天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院空港醫(yī)院

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠狀病毒（SARA-CoV-2）引起的急性呼吸道傳染病，該病發(fā)生隱匿且發(fā)展迅速，嚴(yán)重時(shí)可以快速發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、膿毒血癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙等。因此，掌握COVID-19輕癥轉(zhuǎn)重癥的危險(xiǎn)因素，早期識(shí)別潛在轉(zhuǎn)重癥患者并積極干預(yù)對(duì)提高患者的生存率非常重要。年齡校正Charlson合并癥指數(shù)（aCCI）是一種應(yīng)用較廣泛的合并癥評(píng)分體系，多應(yīng)用于腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等慢性疾病中，可以作為多種疾病預(yù)后及惡性事件的預(yù)測(cè)工具，但關(guān)于aCCI對(duì)COVID-19病情惡化的預(yù)測(cè)價(jià)值目前尚無(wú)報(bào)道［1-2］。天津市海河醫(yī)院為天津市COVID-19的惟一定點(diǎn)醫(yī)院，我們回顧性收集了天津市海河醫(yī)院2020年1月—3月收治的133例確診COVID-19患者的臨床資料，分析患者病情變化的相關(guān)危險(xiǎn)因素，并探討aCCI對(duì)COVID-19輕癥轉(zhuǎn)重癥的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性收集2020年1月—3月天津市海河醫(yī)院收治的133例成人COVID-19確診患者的臨床資料，剔除3例資料不全者（1例入院不到48 h死亡，2例實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)不全），共有130例患者符合研究要求。將130例患者根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)辦公廳對(duì)COVID-19診療方案進(jìn)行臨床分型，共分為輕型、普通型、重型及危重型［3］。入院病情臨床分型：輕型3例，普通型92例，重型32例，危重型3例；住院過(guò)程中病情變化：由輕型轉(zhuǎn)為普通型1例，普通型轉(zhuǎn)為重型18例、危重型4例，重型轉(zhuǎn)為危重型4例。根據(jù)本研究需要，選擇輕癥（輕型及普通型）未轉(zhuǎn)重癥（重型、危重型）者73例及輕癥轉(zhuǎn)重癥者22例作為研究對(duì)象。

1.2 aCCI評(píng)分方法 aCCI量表共納入19個(gè)不同的Charlson合并癥，通過(guò)計(jì)算患者所有合并癥的總分再與年齡積分相加得到aCCI。以下合并癥評(píng)分為1分：心肌梗死、充血性心力衰竭、周圍血管疾病、腦血管疾病或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、癡呆/阿爾茨海默病、慢性阻塞性肺疾病/哮喘、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或結(jié)締組織疾病、消化性潰瘍、輕度肝病和無(wú)并發(fā)癥的糖尿??；以下合并癥評(píng)為2分：偏癱、中重度慢性腎病、糖尿病伴終末器官損傷、無(wú)轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤（從診斷開(kāi)始超過(guò)5年不包括在內(nèi)）、白血病和淋巴瘤；以下合并癥評(píng)分為3分：中度或重度肝??；以下合并癥評(píng)分為6分：轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤和HIV/AIDS。年齡積分：40歲后的每10年壽命增加1分，最高4分（50～＜60歲為1分、60～＜70歲為2分，70～＜80歲為3分，≥80歲為4分）。

1.3 COVID-19患者輕癥轉(zhuǎn)重癥危險(xiǎn)因素分析方法 通過(guò)查閱電子病歷，收集并比較COVID-19輕癥轉(zhuǎn)重癥與未轉(zhuǎn)重癥患者的一般臨床資料（性別、年齡、Charlson合并癥、原發(fā)性高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙史、aCCI）及白細(xì)胞（WBC）、中性粒細(xì)胞（N）、淋巴細(xì)胞（L）、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（NLR）、D-二聚體、血清鈉（Na）、白蛋白、C反應(yīng)蛋白（CRP）及白細(xì)胞介素6（IL-6）等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以-x±s表示，組間比較行方差分析；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以［M（P25，P75）］表示，組間比較行非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；將P＜0.2的變量納入多因素COX回歸模型，以確定COVID-19輕癥轉(zhuǎn)重癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 aCCI對(duì)COVID-19患者輕癥轉(zhuǎn)重癥的預(yù)測(cè)價(jià)值分析方法 繪制受試者工作特征（ROC）曲線并計(jì)算曲線下面積（AUC），根據(jù)Youden指數(shù)得到最佳閾值，計(jì)算敏感度、特異度來(lái)判斷aCCI的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 COVID-19輕癥轉(zhuǎn)重癥與未轉(zhuǎn)重癥患者的臨床資料比較 輕癥轉(zhuǎn)重癥患者年齡［（60.09±11.44）歲］高于未轉(zhuǎn)重癥者［（43.66±14.18）歲］，P＜0.05；輕癥轉(zhuǎn)重癥患者中Charlson合并癥（81.8%）、原發(fā)性高血壓（45.5%）、糖尿?。?1.8%）及冠心病（18.2%）比例均高于未轉(zhuǎn)重癥者（分別為38.4%、15.1%、6.8%、5.5%），P均＜0.05；輕癥轉(zhuǎn)重癥患者中有吸煙史比例（27.3%）與未轉(zhuǎn)重癥者（9.6%）比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。輕癥轉(zhuǎn)重癥患者L、Na及白蛋白水平均低于未轉(zhuǎn)重癥者，aCCI、NLR、CRP及IL-6水平均高于未轉(zhuǎn)重癥者（P均＜0.05）；輕癥轉(zhuǎn)重癥患者WBC、N及D-二聚體水平與未轉(zhuǎn)重癥者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表1。

表1 COVID-19輕癥轉(zhuǎn)重癥與未轉(zhuǎn)重癥患者aCCI、血細(xì)胞、NLR、D-二聚體、Na、白蛋白、CRP、IL-6比較［-x± s/M（P25，P75）］

2.2 COVID-19患者輕癥轉(zhuǎn)重癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素多因素COX回歸分析顯示，L＜0.8×109/L、IL-6＞10 pg/mL、aCCI≥3分為COVID-19患者輕癥轉(zhuǎn)重癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 COVID-19患者輕癥轉(zhuǎn)重癥的多因素COX回歸分析結(jié)果

2.3 aCCI對(duì)COVID-19患者輕癥轉(zhuǎn)重癥的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，aCCI預(yù)測(cè)COVID-19患者輕癥轉(zhuǎn)重癥的AUC為0.847，最佳閾值為2.5分時(shí)的特異度為0.890、敏感度為0.682。見(jiàn)圖1。

3 討論

圖1 aCCI預(yù)測(cè)COVID-19輕癥轉(zhuǎn)重癥的ROC曲線

本研究130例COVID-19患者中，我們發(fā)現(xiàn)根據(jù)入院病情分型后給予對(duì)癥治療，仍有患者病情進(jìn)展，其中23.2%的患者由輕癥發(fā)展為重癥。于是，我們將輕癥轉(zhuǎn)重癥患者與未轉(zhuǎn)重癥者進(jìn)行了比較，分析了患者入院時(shí)的常見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，并將年齡及相關(guān)合并癥應(yīng)用aCCI進(jìn)行了綜合評(píng)估。結(jié)果顯示，年齡較大的患者更易發(fā)展為重癥，這可能與老年人免疫力低下且多伴有合并癥有關(guān)。另外，伴有Charlson合并癥以及糖尿病、原發(fā)性高血壓、冠心病的患者發(fā)展為重癥的比例更高，可能因?yàn)榛颊唛L(zhǎng)期處于疾病狀態(tài)，機(jī)體免疫力低下；而且，糖尿病、原發(fā)性高血壓及冠心病患者更可能出現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷；一些患者服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）藥物治療慢性疾病，這些藥物可能會(huì)影響氣道上皮細(xì)胞血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體的表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體病毒載量增加，從而引起病情惡化。ACE2在氣道上皮細(xì)胞中大量表達(dá)，被確定為SARS病毒（SARS-CoV）的受體，在SARS-CoV誘導(dǎo)的肺損傷中起關(guān)鍵性作用［4］。一項(xiàng)Meta分析顯示，糖尿病及高血壓、心血管疾病以及吸煙患者更易發(fā)展為危重癥，預(yù)后不良［5］。但本研究未發(fā)現(xiàn)吸煙與疾病惡化的關(guān)系，可能與本研究樣本量較小有關(guān)。

多項(xiàng)研究顯示，COVID-19患者會(huì)出現(xiàn)L計(jì)數(shù)下降［6-7］。本研究結(jié)果顯示，L＜0.8×109/L是COVID-19患者輕癥轉(zhuǎn)重癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示出現(xiàn)L計(jì)數(shù)降低的輕癥患者更可能發(fā)展為重癥，L計(jì)數(shù)＜0.8×109/L是COVID-19輕癥轉(zhuǎn)重癥的預(yù)警信息。這可能因?yàn)椴《靖腥居绊懭梭w免疫系統(tǒng)，免疫反應(yīng)過(guò)強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致免疫消耗，而L也可能遷移至炎癥部位，從而導(dǎo)致外周L計(jì)數(shù)下降。所以，在預(yù)估患者病情時(shí)，L計(jì)數(shù)及其變化需要重點(diǎn)關(guān)注。另外，我們還發(fā)現(xiàn)IL-6＞10 pg/mL為COVID-19輕癥轉(zhuǎn)重癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。IL-6升高，提示患者炎癥反應(yīng)劇烈，可能會(huì)出現(xiàn)炎癥風(fēng)暴，從而引發(fā)多器官功能損傷。LIU等［8］研究發(fā)現(xiàn)，CRP與COVID-19病情嚴(yán)重程度相關(guān)，在輕癥患者出現(xiàn)CRP升高時(shí)，可能存在重癥轉(zhuǎn)化的可能，需要重點(diǎn)監(jiān)測(cè)。HUANG等［9］研究結(jié)果顯示，20%的COVID-19患者存在凝血功能異常，D-二聚體升高時(shí)血液處于高凝狀態(tài)，提示病情惡化。本研究發(fā)現(xiàn)，輕癥轉(zhuǎn)重癥患者CRP水平雖高于未轉(zhuǎn)重癥者，但未發(fā)現(xiàn)其為獨(dú)立危險(xiǎn)因素；這可能是由于本研究樣本量較小，尚需要后續(xù)的大樣本研究進(jìn)行驗(yàn)證。

在臨床工作中，aCCI可以幫助醫(yī)生選擇最佳的治療方式?；诖耍覀儗CCI引入COVID-19的研究［10］。COX 回歸分析提示，aCCI≥3分可以作為COVID-19患者輕癥轉(zhuǎn)重癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；ROC曲線顯示，aCCI對(duì)COVID-19患者輕癥轉(zhuǎn)重癥的預(yù)測(cè)具有較高的特異度。aCCI評(píng)分主要通過(guò)患者的年齡及相關(guān)合并癥獲得，可以更好地反映年齡及相關(guān)合并癥對(duì)疾病的影響；且在問(wèn)診過(guò)程中即可對(duì)病情迅速做出判斷，尤其對(duì)于輕癥患者，可以預(yù)測(cè)其轉(zhuǎn)為重癥的可能性，提前予以重視及預(yù)防。由于COVID-19為傳染性疾病，對(duì)檢驗(yàn)室要求高，IL-6等指標(biāo)獲得需要一定的時(shí)間；而通過(guò)aCCI評(píng)分可以更迅速地對(duì)患者的病情發(fā)展進(jìn)行預(yù)判，從而提高患者的存活率。aCCI評(píng)分對(duì)于患者由重型轉(zhuǎn)為危重型能否有預(yù)測(cè)價(jià)值，由于我們的病例較少，還有待在臨床實(shí)踐中進(jìn)行大樣本的多中心研究。

綜上所述，aCCI評(píng)分≥3分、L＜0.8×109/L、IL-6＞10 pg/mL為COVID-19患者由輕癥轉(zhuǎn)為重癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。aCCI對(duì)預(yù)測(cè)COVID-19輕癥轉(zhuǎn)重癥患者具有一定的價(jià)值，可作為快速預(yù)測(cè)COVID-19患者病情變化并早期干預(yù)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。但本研究為單中心研究，因病例較少存在一定局限性，尚需后續(xù)進(jìn)一步驗(yàn)證。