吳 瑤，余 珊，段 杰， 王芊入，吳 倪， 李 波，姜 黎

0 引言

新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus Disease 2019，COVID-19)是一種具有人群普遍易感，通過(guò)呼吸道飛沫和密切接觸傳播，以發(fā)熱和干咳等呼吸道癥狀及胸部影響學(xué)改變等為主要臨床表現(xiàn)的一種傳染性疾病。COVID-19部分患者早期僅表現(xiàn)為發(fā)熱、輕微乏力，無(wú)肺炎表現(xiàn)，但部分患者后期可能急速進(jìn)展為重癥及危重癥，很快進(jìn)入一種多臟器功能衰竭的狀態(tài)，死亡風(fēng)險(xiǎn)極高[1]。

目前研究已證實(shí)，新型冠狀病毒(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)與嚴(yán)重急性呼吸綜合征(Severe acuterespiratory syndrome,SARS)病毒均屬冠狀病毒，其中SARS-CoV-2是一種新型的人感染的β屬冠狀病毒，二者同源性達(dá)85%以上[2-4]。與SARS冠狀病毒(SARS-CoV)相似，SARS-CoV-2可以利用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)進(jìn)入細(xì)胞，尤其是Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞而感染人類[5-6]。SARS-CoV-2的表面棘突蛋白與人呼吸道和肺組織中的ACE2結(jié)合后進(jìn)入人體細(xì)胞，一方面會(huì)引起一系列利于SARS-CoV-2的表達(dá)與復(fù)制的病理反應(yīng)，起到破壞人體的作用；另一方面，降低機(jī)體ACE2水平，打破機(jī)體腎素-血管緊張素-醛固酮(Renin angiotensin-aldosterone system，RAAS)系統(tǒng)的平衡，不利于機(jī)體維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定與正常的心腎功能[7-9]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(Angiotensin converting enzyme receptor inhibitor，ARB)不但能抑制經(jīng)典RAAS途徑，還可以上調(diào)ACE2水平。因此，在COVID-19疫情防控期間能否使用ACEI/ARB，已成為大家爭(zhēng)議與熱烈討論的焦點(diǎn)。本文通過(guò)復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)和基礎(chǔ)理論，以期為COVID-19疫情防控期間ACEI/ARB類藥物的合理使用提供一些思路及參考。

1 ACE2與RAAS系統(tǒng)

ACE2是于2000年發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)人類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)同源物，功能上是一種肽酶，本質(zhì)是一種鋅金屬蛋白酶，屬于1型跨膜蛋白，可將Ang I降解為九肽血管緊張素(1-9)[Ang(1-9)]，降解Ang II生成七肽血管緊張素(1-7)[Ang(1-7)][9-11]。ACE2廣泛分布于心、腎、肺及消化道等的細(xì)胞表面，在肺組織中主要分布于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞，但也有少量分布于I型肺泡上皮細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞[8]。

RAAS系統(tǒng)是血管阻力、電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)以及對(duì)組織損傷反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)軸。腎素在腎臟產(chǎn)生，血管緊張素原主要來(lái)源于肝臟，循環(huán)中的血管緊張素原在腎素的作用下分解為血管緊張素I(AgI)，AgI通過(guò)血液循環(huán)來(lái)到肺部，在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的ACE作用下分解生成血管緊張素 II(AgII)，而Ang II是RAAS系統(tǒng)的主要效應(yīng)肽，與血管收縮、血管重塑和醛固酮分泌有關(guān)。Ang II通過(guò)與血管緊張素1型(AT1)或2型(AT2)受體結(jié)合，調(diào)節(jié)心血管生理，有明顯收縮血管升高血壓的作用。經(jīng)典作用是AT1受體介導(dǎo)的，而AT2受體可能抵消AT1受體的作用。ACE2可有效地水解Ang II，形成Ang(1-7)，通過(guò)Mas受體起作用，其作用與Ang II相反，是RAAS系統(tǒng)的負(fù)調(diào)節(jié)劑，可產(chǎn)生舒張血管，降低血壓和心臟保護(hù)作用。ACE2也可將Ang I降解為無(wú)活性的Ang(1-9)，Ang(1-9)在ACE作用下水解為Ang(1-7)。因此，可以說(shuō)ACE2、Ang(1-7)及其Mas受體為RAAS系統(tǒng)的另一條“替代”軸，能夠抵抗Ang II的收縮血管、升高血壓等有害作用(見(jiàn)圖1)。RAAS系統(tǒng)有2個(gè)調(diào)節(jié)軸：①由ACE /Ang II / AT1受體組成的升壓軸(經(jīng)典RAAS途徑)；②由ACE2 / Ang(1-7)/ Mas受體組成的降壓軸(替代途徑)。兩個(gè)軸相互制衡，從而保護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[12-14]。經(jīng)典RAAS系統(tǒng)的不協(xié)調(diào)或過(guò)度激活均會(huì)觸發(fā)氧化應(yīng)激、炎癥、細(xì)胞增殖、凋亡和促纖維化信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致血管收縮、水鈉潴留以及心臟和動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)改變，維持并加劇高血壓等心血管疾病。反之，替代途徑對(duì)靶器官發(fā)揮保護(hù)作用[15]。

圖1 ACE2在RAAS系統(tǒng)中的作用

2 COVID-19疫情下ACE2的作用分析

Ang II 激活與ACE2水平下調(diào)，在急性肺損傷(ALI)和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。ACE2是SARS-CoV-2侵入人體的細(xì)胞受體，同時(shí)，SARS-CoV-2導(dǎo)致的ALI和ARDS可能與ACE2缺乏有關(guān)。

2.1 ACE2與肺損傷 肺部的毛細(xì)血管是人體表達(dá)ACE和產(chǎn)生AngⅡ的主要部位之一。ALI 和ARDS的發(fā)生與RAAS系統(tǒng)相關(guān)。AngⅡ激活、ACE2水平下調(diào)，在ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。其中，ACE2在ALI/ARDS中具有保護(hù)作用，主要通過(guò)ACE2/Ang(1-7)/Mas受體反調(diào)節(jié)軸，平衡了ACE/Ang II/AT1軸的收縮血管升高血壓、增殖、凋亡、纖維化和促炎作用。因此，維持RAAS系統(tǒng)ACE2/ACE軸的平衡對(duì)于抑制肺部細(xì)胞凋亡、抑制氧化應(yīng)激損傷非常重要。已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在各種肺部疾病模型中，通過(guò)抑制上游Ang I/Ang II/AT1受體途徑和激活下游ACE2/Ang(1-7)/Mas受體途徑，是兩種可行的增加肺部損傷治療效果的策略[16-18]。

2.2 ACE2與COVID-19 冠狀病毒(Coronavirus)的表面有一圈像釘子一樣的突起，在電子顯微鏡下看起來(lái)很像日冕或皇冠，病毒的名字也由此得來(lái)，而這個(gè)釘子樣的突起又叫棘突。病毒是需要特定的細(xì)胞受體才能感染其靶細(xì)胞。SARS-CoV-2和SARS-CoV相同，其表面棘突的S蛋白與宿主細(xì)胞表面的ACE2受體結(jié)合，從而入侵細(xì)胞。換而言之，從理論上講，沒(méi)有ACE2受體，病毒就無(wú)法入侵，因此ACE2起著幫助病毒得以在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的“導(dǎo)火線”作用[3,19]。已有研究顯示，ACE2在病毒持續(xù)感染的細(xì)胞中被明顯下調(diào)，而ACE水平不受影響[20]。這就使得RAAS系統(tǒng)天平的一端向ACE/Ang II/AT1軸傾斜，繼而導(dǎo)致ALI和ARDS，即ACE2的下調(diào)與ALI和ARDS相關(guān)[16-18]。因此，ACE2實(shí)際上在冠狀病毒感染所致的一系列損傷中起著“滅火器”作用。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，阻止SARS-CoV進(jìn)入細(xì)胞，抑制病毒復(fù)制的主要研究方向有3種機(jī)制，可以為COVID-19的研究與治療提供一些線索：①阻止病毒與ACE2的早期結(jié)合；②抑制組織蛋白酶L的活性(該酶是病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞過(guò)程中加工SARS-S所必需的蛋白酶)；③抑制病毒膜與宿主細(xì)胞膜融合[21]。最近一項(xiàng)新的研究進(jìn)一步證實(shí)，SARS-CoV-2利用ACE2進(jìn)入細(xì)胞，并利用絲氨酸蛋白酶TMPRSS2激活S蛋白，其感染可被一種已經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的蛋白酶抑制劑阻斷。該研究對(duì)COVID-19感染機(jī)制提供了更深刻的見(jiàn)解，為目前正在肆虐的COVID-19感染提供了一種新的治療選擇，亦為控制病毒的傳播提供了啟示[22]。

3 ACEI/ARB類藥物對(duì)ACE2的影響

目前已有大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病、心力衰竭等心血管疾病及慢性腎病患者，使用ACEI/ARB類藥物可有效降低血壓并維持血壓平穩(wěn)，長(zhǎng)期治療還能抑制心室重構(gòu)，改善血管內(nèi)皮損傷，降低心腦血管及腎臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[23-26]。因?yàn)锳CEI/ARB可以改善高血壓等心血管疾病及慢性腎病患者體內(nèi)ACE2受抑制的狀況，上調(diào)了ACE2水平，這也是ACEI/ARB發(fā)揮降壓和靶器官保護(hù)作用的機(jī)制之一。既往研究顯示，高血壓等心血管慢性疾病患者經(jīng)典RAAS途徑被激活，AT1受體水平上調(diào)，而ACE2的表達(dá)受阻，ACE2/Ang(1-7)/Mas受體軸被抑制[27]。ACEI/ARB不但能抑制經(jīng)典RAAS途徑，還可以上調(diào)ACE2水平，激活A(yù)CE2/Ang(1-7)/Mas途徑以抵抗炎癥信號(hào)。ACEI/ARB發(fā)揮的心腦血管及腎臟的保護(hù)作用與恢復(fù)患者ACE2的活性、增加Ang(1-7)的產(chǎn)生，增強(qiáng)ACE2/Ang(1-7)/Mas保護(hù)軸作用有關(guān)[28]。有研究進(jìn)一步提出，ACEI/ARB對(duì)靶器官的保護(hù)作用[29]，除了直接抑制Ang II的作用外，某些有益作用是通過(guò)上調(diào)Ang(1-7)而不是抑制Ang II的產(chǎn)生來(lái)介導(dǎo)的，尤其是ARB[30]。

4 ACEI/ARB類藥物在COVID-19疫情下的臨床使用建議

根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委等發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》提示，人群對(duì)SARS-CoV-2普遍易感[1]，而并未提示使用ACEI/ARB類藥物的高血壓等患者更易感。通過(guò)現(xiàn)有對(duì)RAAS系統(tǒng)的功能研究，ACE2作為心血管保護(hù)性因素，在控制不佳的高血壓等心血管慢性病患者中，ACE2表達(dá)相對(duì)于正常人群是下降的。一旦這類患者感染COVID-19，病毒可能進(jìn)一步降低患者體內(nèi)ACE2這個(gè)保護(hù)性因素的作用，引起嚴(yán)重的ALI和ARDS，更容易出現(xiàn)心臟、腦、腎等血管并發(fā)癥，甚至死亡。這也可能是前期報(bào)道的死亡病例分析中，從表面上看到高血壓等心血管慢性病患者感染COVID-19，容易進(jìn)展為危重患者，甚至是死亡的原因。

ACE2的激活以及ACE和腎素的抑制是人體RAAS系統(tǒng)調(diào)節(jié)的核心。ACEI/ARB不僅可以抑制ACE和腎素，還能激活A(yù)CE2，從而為高血壓等心血管慢性疾病和慢性腎病患者帶來(lái)長(zhǎng)期的獲益。雖然ACE2是SARS-CoV-2進(jìn)入細(xì)胞的受體，但同時(shí)也會(huì)受到病毒的破壞，而ACE2的下降與ALI和ARDS可能相關(guān)。因此，ACEI/ARB在COVID-19的發(fā)生發(fā)展中起到雙重作用。那么，ACEI/ARB在COVID-19疫情防控下是否可用，不能一概而論。應(yīng)根據(jù)具體的疾病情況，合理的個(gè)體化用藥，具體建議如下：①對(duì)于一般的患者，既往已長(zhǎng)期服用ACEI/ARB，血壓控制穩(wěn)定，其余情況可，此時(shí)可以繼續(xù)按照相關(guān)的防治指南用藥，在有效防護(hù)的前提下，長(zhǎng)期平穩(wěn)控制血壓、保護(hù)靶器官仍是當(dāng)務(wù)之急，切不可輕易停用或者換藥；②對(duì)于未啟用ACEI/ARB的一般患者，不建議優(yōu)先選用ACEI，以免其可能相關(guān)的干咳不良反應(yīng)影響COVID-19的診斷與治療；③對(duì)于已長(zhǎng)期使用ACEI/ARB的輕癥COVID-19患者，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓的變化。目前臨床證據(jù)尚不充分，且ACEI/ARB這類經(jīng)典藥物的整體安全性良好，如果患者血壓等指標(biāo)控制平穩(wěn)，不建議停用ACEI/ARB；④而對(duì)于重癥COVID-19患者，更需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。若血流動(dòng)力學(xué)處于不穩(wěn)定狀態(tài)，血壓通常不能維持，這時(shí)應(yīng)在重癥等專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下，嚴(yán)格按照相關(guān)指南積極進(jìn)行治療，合理使用相關(guān)血管活性藥物，而不能再繼續(xù)使用ACEI/ARB在內(nèi)的任何降壓藥物[31]。

5 小結(jié)

目前大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病、心力衰竭等心血管疾病及慢性腎病患者，使用ACEI/ARB類藥物可有效維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，長(zhǎng)期治療還能抑制心室重構(gòu)，降低心腦血管及腎臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。因此，不僅是高血壓患者需要斟酌ACEI/ARB類藥物的使用[32-33]，而是大多數(shù)心血管慢性疾病及慢性腎病的患者，在COVID-19疫情防控期間，應(yīng)注意合理使用ACEI/ARB類藥物，不必引起過(guò)度的恐慌及緊張情緒。疫情期間，監(jiān)測(cè)好血壓、心率等指標(biāo)，按照醫(yī)囑服藥，切勿自行隨意改變藥物治療方案。