董沖，孫超，孟醒初，陳靜，王凱，覃虹，鄭衛(wèi)萍，楊洋，韓潮，張復(fù)波，徐敏，曹順琪，高偉

（天津市第一中心醫(yī)院移植外科，天津 300192）

兒童肝移植受者應(yīng)用乙型肝炎核心抗體（hepatitis B core antibody，HBcAb）陽性供肝術(shù)后不應(yīng)用預(yù)防措施存在新發(fā)乙肝（hepatitis B virus，HBV）的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)得到共識(shí)［1］，通過合理的預(yù)防措施能夠降低術(shù)后新發(fā)HBV 感染的風(fēng)險(xiǎn)，從而能夠安全使用HBcAb 陽性供肝［2］。我國是乙肝高發(fā)國家，雖然HBsAg 流行率已經(jīng)由1992 年的9.75 %降至2006 年7.18 %［3］，然而不容忽視的是，目前我國HBcAb 陽性率可高達(dá)50%［4］。在目前供肝短缺的情況下，使用HBcAb 陽性供肝可以增加供肝的來源，減少兒童受者等待時(shí)間及等待期間病死率。目前的預(yù)防策略包括乙肝免疫球蛋白、核苷類似物單用或者聯(lián)合使用，使用乙肝疫苗的主動(dòng)免疫來預(yù)防新發(fā)乙肝感染。在本研究中根據(jù)我院的臨床資料，比較拉米呋定單用方案與乙肝疫苗的主動(dòng)免疫方案預(yù)防HBcAb 陽性供肝兒童肝移植術(shù)后新發(fā)HBV 感染的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料：自2013 年5 月— 2019 年6 月，天津市第一中心醫(yī)院有343 例接受HBcAb 陽性供肝的兒童肝移植，其中單用拉米呋定或者乙肝疫苗主動(dòng)免疫方案共有251 例，其中單用拉米呋定預(yù)防共45 例（拉米呋定組），采用乙肝疫苗主動(dòng)免疫方案共計(jì)206 例（乙肝疫苗組）。接受拉米呋定預(yù)防患兒僅在出生時(shí)注射一次乙肝疫苗，出生后因肝功能不全未再進(jìn)行疫苗注射。乙肝疫苗組術(shù)前給予乙肝疫苗主動(dòng)免疫，通過接種乙肝疫苗使受者術(shù)前HBsAb 滴度大于1 000 U/L。

1.2 回顧性統(tǒng)計(jì)分析251 例患兒的病例資料，根據(jù)預(yù)防方案進(jìn)行分組，分析兩組患者的供受者臨床特征、手術(shù)情況，供者/受者肝移植術(shù)前術(shù)后HBV 血清學(xué)標(biāo)記物，以及兩組新發(fā)HBV 感染情況等。所有供者及受者肝移植術(shù)前均無HBV 感染的證據(jù)，即血清學(xué)中乙肝表面抗原、乙肝HBV DNA陰性。

1.3 免疫抑制方案：術(shù)中應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉10 mg/kg 靜脈注射，術(shù)中及術(shù)后第4 天靜脈應(yīng)用巴利昔單抗。術(shù)后前6 個(gè)月免疫移植方案為他克莫司聯(lián)合激素，術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)激素逐漸減量直至停止，此后單用他克莫司抗排斥治療。

1.4 肝移植術(shù)后新發(fā)乙肝的診斷標(biāo)準(zhǔn) ：① 血清HBsAg 陽性 ；② 血清 HBV DNA 陽性 ； ③ 肝組織HBsAg 陽性或乙肝核心抗原（HBcAg）陽性； ④ 肝組織 HBV DNA 陽性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：統(tǒng)計(jì)軟件使用SPSS（25.0）軟件包，對(duì)符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。數(shù)值變量用t 檢驗(yàn)，發(fā)生率用卡方檢驗(yàn)計(jì)算兩組間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。組之間連續(xù)數(shù)值的比較用ANOVA，分類變量的比較用卡方檢驗(yàn)兩兩比較。P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.6 倫理學(xué)：本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，得到醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)：2019N174KY）。

2 結(jié) 果

2.1 一 般 資 料 ：自 2013 年 5 月— 2019 年 6 月，天津市第一中心醫(yī)院肝移植科共實(shí)施接受HBcAb陽性供肝兒童肝移植343 例，其中13 例患兒因圍術(shù)期死亡而予以排除，在330 例患者中，其中單用拉米呋定或者乙肝疫苗主動(dòng)免疫方案共有251 例，包括男性患兒114 例，女性患兒138 例，中位年齡為7.8 個(gè)月，中位身高65.0 cm，中位體重7.0 kg，肝移植術(shù)前PELD 評(píng)分平均為12。中位隨訪時(shí)間為 32 個(gè)月（23.8 ～ 44.6 個(gè)月）。

2.2 受者分組：根據(jù)預(yù)防新發(fā)乙肝的方案分為單用拉米呋定預(yù)防共45 例（拉米呋定組），采用乙肝疫苗主動(dòng)免疫方案共計(jì)206 例。其中，兩組在供者的性別，供肝類型，供肝重量、乙肝標(biāo)記物以及受者的年齡、性別、身高、體重、術(shù)前的肝功能、凝血功能以及PELD 評(píng)分方面無顯著差別，詳見表1。

2.3 兩組兒童受者新發(fā)HBV 感染情況：拉米呋定組45 例兒童受者中新發(fā)HBV 感染者5 例，發(fā)生率為11.1%（5/45）。其中男性患兒4 例，女性患兒1 例，其中3 例患者于術(shù)后1 年停用拉米呋定治療，肝移植術(shù)后至隨訪發(fā)現(xiàn)HBV 感染的中位時(shí)間為18 個(gè)月。乙肝疫苗組206 例兒童受者中新發(fā)HBV感染者10 例，發(fā)生率為 4.9%（10/206），其中男性患兒2 例，女性患兒8 例，其中有4 例患者術(shù)前HBsAb 未能達(dá)到1 000 U/L，術(shù)后HBsAb 值3 個(gè)月內(nèi)降至200 U/L 以下。肝移植術(shù)后至隨訪發(fā)現(xiàn)HBV感染的中位時(shí)間為10.2 個(gè)月。 兩組新發(fā)HBV 感染發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＝0.074）。

2.4 新發(fā)HBV 感染的治療及轉(zhuǎn)歸： 經(jīng)化驗(yàn)檢查確診新發(fā)乙肝的15 例患者均接受肝組織活檢：肝功能異常者5 例，3 例肝穿刺活檢顯示急性乙型肝炎，輕度活動(dòng)，2 例未見明顯異常，肝功能正常10 例肝穿刺活檢未見特異性改變。15 例患者均接受抗乙肝治療，13 例接受恩替卡韋抗乙肝病毒治療，1 例給予拉米呋定治療，1 例接受干擾素治療，接受治療15 例患者HBV-DNA 均轉(zhuǎn)為陰性，其中3 例患者出現(xiàn)HBsAg 轉(zhuǎn)陰性，15 例受者肝功能均正常。

表1 拉米呋定組與乙肝疫苗組供受者特征比較

3 討 論

隨著肝移植技術(shù)和圍術(shù)期管理水平的進(jìn)步，中國大陸地區(qū)兒童肝移植迅速發(fā)展，中國肝移植注冊(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示兒童肝移植數(shù)量逐年增加，2018 年兒童肝移植已經(jīng)達(dá)到了1 053 例。兒童肝移植術(shù)后可以獲得良好的存活率，美國匹斯堡肝移植中心數(shù)據(jù)顯示20 年生存率可高達(dá)84.2%，且具有良好的生活質(zhì)量［5］。對(duì)于兒童受者來說由于尋找合適大小的供肝相對(duì)于成人受者來說更困難，因此，通過多途徑擴(kuò)展供肝的來源從而使更多的兒童患者得到有效的治療已經(jīng)在移植界達(dá)到共識(shí)。使用HBcAb 陽性供肝，可以增加兒童受者供肝的來源，減少兒童受者等待時(shí)間及等待期間病死率。

預(yù)防HBcAb 陽性供肝移植術(shù)后新發(fā)HBV 感染的策略包括乙肝免疫球蛋白、核苷類似物單用或者聯(lián)合使用，術(shù)前使用乙肝疫苗或者術(shù)后應(yīng)用乙肝疫苗的主動(dòng)免疫來預(yù)防新發(fā)HBV 感染。Vizzini 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，HBcAb 陽性供肝能夠安全應(yīng)用于HBsAg 陰性受者，長期單一采用拉米夫定治療能夠有效預(yù)防HBV 再次感染。近年來隨著核苷類似物藥物的研究，包括恩替卡韋，替諾福韋被用來進(jìn)行預(yù)防新發(fā)HBV 感染，并且取得了良好的效果［7］。在這些研究中發(fā)現(xiàn)術(shù)后HBsAb 陽性的受者在中斷核苷類似物的使用后仍有可能出現(xiàn)新發(fā)感染。在本研究中單用拉米呋定的患者術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)乙肝感染的比例高達(dá)11.1%，分析其原因主要在于3 例患者術(shù)后1 年自行停用了藥物治療，應(yīng)用拉米呋定的預(yù)防方案需要長期的使用藥物治療。

乙肝疫苗的主動(dòng)免疫預(yù)防方案具有安全、經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)。Su 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，兒童受體術(shù)前應(yīng)用乙肝疫苗使受體HBsAb 滴度＞200 U/L 能夠預(yù)防肝移植術(shù)后新發(fā)HBV 感染。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，肝移植受體術(shù)前應(yīng)用乙肝疫苗進(jìn)行主動(dòng)免疫使受體HBsAb 滴度達(dá)到1 000 U/L 以上，能夠成功預(yù)防新發(fā)乙肝感染，而且不需要使用核苷類似物［9］。在本研究中我們發(fā)現(xiàn)術(shù)前HBsAb 滴度達(dá)到1 000 U/L 可以降低術(shù)后新發(fā)HBV 感染的風(fēng)險(xiǎn)。但是，仍然有一部分應(yīng)用疫苗后有反應(yīng)的患者術(shù)后出現(xiàn)了新發(fā)乙肝。術(shù)前主動(dòng)疫苗不能完全預(yù)防新發(fā)乙肝是因?yàn)樾g(shù)后早期并不能夠完全保證合適的HBsAb 滴度［10］。這個(gè)發(fā)現(xiàn)和我們的研究一致，我們術(shù)后新發(fā)乙肝的患者均是術(shù)后早期HBsAb 滴度下降過快的。

總的來說，應(yīng)用HBcAb 陽性供肝需要給予合適的預(yù)防方案來避免術(shù)后新發(fā)乙肝的發(fā)生，單純應(yīng)用拉米呋定的方案其缺點(diǎn)在于需要長期的使用，中斷使用可能出現(xiàn)新發(fā)乙肝的感染，應(yīng)用乙肝疫苗的主動(dòng)免疫方案能夠降低術(shù)后新發(fā)乙肝的風(fēng)險(xiǎn)，但是仍存在部分患者對(duì)于乙肝疫苗反應(yīng)欠佳及因?yàn)椴∏閲?yán)重而不能達(dá)到預(yù)定目前的情況，尚需要綜合患者病情采用聯(lián)合的方案來預(yù)防新發(fā)乙肝的發(fā)生，從而更近一步地改善兒童肝移植的效果。