田軒，宋紅麗（.南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院，3009 天津；.天津市第一中心醫(yī)院器官移植科，天津市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院移植醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)危重病急救醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，3009 天津 ）

戊型病毒性肝炎（viral hepatitis E，HE）作為一種新型的腸道傳播的病毒性肝炎于20 世紀(jì)80 年代被首次發(fā)現(xiàn)［1］，是急性病毒性肝炎的主要類型之一。目前認(rèn)識(shí)到的戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）具有7 種不同基因型，1 型和2 型是經(jīng)糞口傳播的人類病原菌，3 型和4 型的主要宿主是豬，在人類食用受感染豬肉時(shí)作為食源性人畜共患病播，5、6 和7 型病毒的致病性目前尚不清楚［2］。戊肝通常是一種急性、自限性疾病，然而在妊娠、2 歲以下兒童、老年人患有基礎(chǔ)性肝臟疾病者、血液透析等免疫功能低下者以及長(zhǎng)期酗酒者等特殊情況下可能發(fā)展為病死率極高的肝功能衰竭。戊型肝炎引起的肝衰竭病情進(jìn)展迅速、病死率高，肝移植是現(xiàn)階段最有效的治療方法。我國(guó)是戊肝的高度流行地區(qū)，因此，充分認(rèn)識(shí)肝移植治療戊肝的各方面問題十分必要。目前，關(guān)于這方面的報(bào)道很少，結(jié)合已發(fā)表文獻(xiàn)，本文對(duì)肝移植治療戊肝的研究現(xiàn)狀做簡(jiǎn)要綜述。

1 成人戊型病毒性肝炎簡(jiǎn)介

1.1 流行病學(xué)：戊肝是一個(gè)世界范圍的重大公共衛(wèi)生問題，不同地區(qū)戊肝的流行病學(xué)特征呈明顯差異。在發(fā)達(dá)國(guó)家，戊肝以散發(fā)病例為主，主要病因是食用被感染的豬肉；在亞非等發(fā)展中國(guó)家，當(dāng)HEV 污染水源時(shí)經(jīng)糞口途徑傳播，出現(xiàn)爆發(fā)流行。戊肝是我國(guó)急性病毒性肝炎的重要類型，研究顯示，遼寧地區(qū)戊肝占所有急性病毒性肝炎的35. 2%［3］，而在福州市這一比例則高達(dá) 54. 88%［4］。近年來我國(guó)戊肝發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，2004 年發(fā)病率為1.27/10 萬，至2018 年上升到2.06/10 萬，增加 62.77%［5］。1 型和 2 型 HEV 感染與急慢性肝衰竭和失代償性肝病的發(fā)生有關(guān)。在HEV流行的國(guó)家，繼發(fā)于戊肝的肝功能衰竭的發(fā)病率為4% ～ 75%，中位病死率為34%［6］。因此，提高對(duì)HEV 的認(rèn)識(shí)、增強(qiáng)防控、及時(shí)診斷和治療是一項(xiàng)不容忽視的工作。

1.2 臨床表現(xiàn)：HEV 感染通常引起急性自限性肝炎，大多數(shù)戊肝感染無臨床癥狀。有癥狀戊肝的臨床表現(xiàn)包括厭食、乏力、惡心和黃疸，在免疫能力強(qiáng)的個(gè)體中，癥狀在4 ～ 6 周內(nèi)可自行消失［6］。急性戊肝與藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）在癥狀上相似，沒有進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè)的情況下，少數(shù)戊肝患者會(huì)被誤診為DILI［7-8］。因此，當(dāng)面對(duì)一個(gè)可能被診斷為DILI 或不明原因的急性肝炎患者時(shí)，應(yīng)考慮與少見的戊肝鑒別診斷，這是在臨床活動(dòng)中需加以留意的細(xì)節(jié)之處。

在某些特殊患者群體中，HEV 感染可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果。妊娠期，尤其是妊娠晚期感染HEV 可以迅速發(fā)展為以凝血功能障礙、DIC、肝性腦病為特征的急性肝衰甚至母嬰死亡［9］。另外，HEV 可持續(xù)存在于免疫功能低下的人群（實(shí)體器官移植受者、HIV 患者、接受化療的血液惡性腫瘤患者）中，引起慢性戊肝并最終導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化［10］。慢性肝病史（包括乙肝、酒精肝、隱源性肝炎等）是戊肝預(yù)后不佳另一重要因素，HEV 可以使代償性慢性肝病迅速惡化，誘發(fā)急性肝衰［11］。

1.3 診斷和治療：HEV 感染可以通過檢測(cè)HEV 核酸直接診斷，也可以通過檢測(cè)HEV 抗體間接診斷。HEV 感染后經(jīng)過2 ～ 6 周的潛伏期，首先發(fā)生持續(xù)約32 周的IgM 陽性反應(yīng)，IgG 陽性反應(yīng)則可以在較高水平維持1 年以上［12］。急性戊肝的診斷主要依賴IgM 檢測(cè)，而IgG 則可用于判斷既往感染和慢性感染。盡管檢測(cè)HEV 抗體既經(jīng)濟(jì)又方便，但是目前市面上的各種酶聯(lián)免疫檢測(cè)試劑盒在準(zhǔn)確性上差異很大［13］，難以廣泛應(yīng)用。血清學(xué)檢測(cè)時(shí)HEV 和EB病毒（EB virus，EBV）、巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）的交叉反應(yīng)性高［14］，可產(chǎn)生假陽性結(jié)果，導(dǎo)致誤診為EBV、CMV 感染。另外，在免疫抑制環(huán)境中，由于血清學(xué)反應(yīng)延遲或無反應(yīng)，HEV 抗體可能檢測(cè)不出?？梢姡瑧{血清學(xué)檢查下診斷是不可靠的，HEV-RNA 對(duì)于確診 HEV 感染十分必要［15］。然而，HEV-RNA 的可檢測(cè)時(shí)間窗很窄，發(fā)病后在血液中可持續(xù)存在約3 周，在糞便中持續(xù)約5 周［16］。發(fā)病后期很可能無法檢測(cè)到HEV-RNA。沒有哪種檢測(cè)方法是萬全的，血清學(xué)和分子生物學(xué)方法相結(jié)合能提高檢測(cè)的敏感性和特異性，盡早準(zhǔn)確診斷HEV 感染。

大多數(shù)急性戊肝是自限性的，不需要治療，癥狀較重的戊肝以對(duì)癥治療和支持性治療為主。盡管目前還沒有獲批用于治療戊肝的藥物，但利巴韋林和長(zhǎng)效干擾素已被證明是安全有效的抗病毒藥物［17］。當(dāng)病程發(fā)展到肝衰竭時(shí)，病死率極高，此時(shí)肝移植是搶救患者生命的有效治療方法。

2 戊肝肝衰竭與肝移植治療

HEV 感染可能會(huì)發(fā)展為急性肝衰竭，特別是在免疫功能低下患者、孕婦和既往慢性肝病患者中。目前關(guān)于肝移植治療戊肝導(dǎo)致的肝衰的報(bào)道并不常見，對(duì)于肝移植的適應(yīng)證、移植的結(jié)果、免疫抑制對(duì)HEV 感染的影響以及抗病毒治療的應(yīng)用等諸多問題尚無確定結(jié)論。我們通過查閱文獻(xiàn)搜集了戊肝伴急性肝功能衰竭接受肝移植治療的病例（表1）。

以上12 例患者全部發(fā)展為肝衰，在接受肝移植治療后10 例存活。對(duì)高危受者的死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，做出是否接受肝移植的決定是至關(guān)重要的。在我們統(tǒng)計(jì)的病例中，3 例使用MELD 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的患者在移植后全部存活。終末期肝病模型 （model for end-stage liver disease，MELD）作為用來評(píng)估終末期肝病嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，將移植生存獲益較高的患者優(yōu)先排序，在許多國(guó)家已成為器官分配策略的基礎(chǔ)。MELD 評(píng)分強(qiáng)調(diào)“病重優(yōu)先”原則，納入國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、總膽紅素水平和血清肌酐3 個(gè)指標(biāo)，有效降低了等待患者的病死率［28］。但是肝移植前MELD 評(píng)分不能預(yù)測(cè)肝移植后的病死率，因?yàn)橐浦埠蟮牟∷缆什粌H與移植前肝功能不全的程度有關(guān)，還與其他因素有關(guān)，如供體情況、移植團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)，以及無法預(yù)測(cè)的隨機(jī)術(shù)后并發(fā)癥等。因此，進(jìn)一步完善和驗(yàn)證評(píng)分模型，提高預(yù)測(cè)精度，將是下一步需要解決的問題。

妊娠期戊肝作為一種特殊類型的急性肝炎是孕婦急性病毒性肝炎最主要的類型之一，并且急性肝衰竭的發(fā)生率更高［29］。與感染其他肝炎病毒的妊娠婦女相比，戊肝的預(yù)后更差。一項(xiàng)回顧性研究顯示，42 例妊娠合并戊肝的患者中半數(shù)以上死亡，其中22 例分娩者中只有8 例活產(chǎn)［30］。對(duì)于急性肝衰竭患者，肝移植是一種有效的治療選擇，但是肝移植治療妊娠期肝功能衰竭的病例并不常見，終止妊娠和肝移植的時(shí)機(jī)一直有爭(zhēng)議。由于許多免疫抑制藥物對(duì)妊娠不安全，推遲胎兒分娩會(huì)干擾免疫抑制方案，文獻(xiàn)中的2 例患者均采用下段剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠，并進(jìn)行肝移植，術(shù)后母嬰預(yù)后均好。目前來看，盡管肝移植的適應(yīng)證和時(shí)機(jī)仍有爭(zhēng)議，肝移植仍是一種治療妊娠合并戊肝肝衰竭的可行方法。

表1 肝移植治療戊肝文獻(xiàn)回顧

3 移植后新發(fā)戊肝的發(fā)病情況

據(jù)報(bào)道肝移植受者感染HEV 的患病率約為1%～ 2%［31］。食用野味、豬肉和蚌類食物與移植后的HEV 感染有關(guān)。輸血傳播也是器官移植受者感染HEV 的途徑之一［32］。我國(guó)獻(xiàn)血者中HEV-RNA陽性率約為0.07%［33］，而HEV-RNA 并不是獻(xiàn)血者的例行檢測(cè)項(xiàng)目，這就給輸血傳播提供了潛在可能。另外，HEV 也可經(jīng)供肝傳播。Schlosser 報(bào)道了1 例接受隱匿性HEV 感染的供體肝臟后感染HEV 的病例，來自受體和供體的HEV-RNA 序列一致，表明病毒通過移植肝臟傳播［6］。不同于免疫力正常的患者，HEV 可持續(xù)存在于器官移植受者中，引起慢性肝炎。慢性HEV 感染的臨床特點(diǎn)往往不明顯，大多數(shù)器官移植患者在感染HEV 時(shí)沒有癥狀，很少出現(xiàn)黃疸，血液生化檢查異常往往也很輕微（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶約為300 U/L）［34］，這給診斷帶來很大困難。此外，血清學(xué)檢測(cè)也并不可靠，部分患者感染HEV后可能不發(fā)生血清轉(zhuǎn)化，抗HEV-IgG 和IgM 為陰性［35］，最終需要檢測(cè)HEV-RNA 來明確診斷。

移植受者慢性HEV 感染可迅速發(fā)展為肝硬化，連續(xù)的肝活檢顯示肝纖維化進(jìn)展很快，約10%的患者最終出現(xiàn)肝硬化［16］，這將導(dǎo)致再次移植的可能。移植受者的持續(xù)HEV 感染與許多因素有關(guān)，包括免疫抑制程度、急性排斥反應(yīng)發(fā)作與HEV 感染之間的間隔時(shí)間、低白細(xì)胞計(jì)數(shù)、低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，低T 細(xì)胞計(jì)數(shù)等［16］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，移植術(shù)后HEV 自發(fā)清除率僅為30%左右，如果3 個(gè)月內(nèi)血液和糞便中的HEV-RNA 未能清除，則視為持續(xù)性感染［34］。HEV 感染的初始處理應(yīng)包括仔細(xì)觀察和監(jiān)測(cè)HEV-RNA 水平、血清學(xué)和肝酶。持續(xù)性感染（記錄或估計(jì)感染持續(xù)時(shí)間超過3 個(gè)月）的患者應(yīng)積極治療，以實(shí)現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換（治療6 個(gè)月后血漿和糞便中HEV-RNA陰性）［36］。第一步是盡可能減少免疫抑制治療，減少免疫抑制可使約30%的患者實(shí)現(xiàn)病毒清除（當(dāng)然，減少免疫抑制會(huì)使移植器官發(fā)生排斥反應(yīng)的機(jī)會(huì)大大增加。因此，這種方法是一把雙刃劍，須慎重權(quán)衡增加排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)和免疫抑制的潛在益處）；對(duì)于不能減少免疫抑制治療的患者和那些在減少免疫抑制后未能達(dá)到病毒清除的患者，應(yīng)考慮利巴韋林抗病毒治療［36］。經(jīng)抗病毒和支持治療后肝功能不能恢復(fù)的肝衰患者，肝移植則成為提高患者生存率的不可替代的治療方法。

4 總 結(jié)

在我國(guó)戊肝的感染率正在上升，因此，戊肝導(dǎo)致的肝衰竭有可能成為一種越來越常見的臨床情況。在所有不明原因肝炎的病例中，即使患者可能不在流行區(qū)，也應(yīng)排除HEV 感染，特別是對(duì)妊娠、有肝病或免疫抑制的高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)該特別加以注意。近幾十年來，隨著肝移植生存率的提高，肝移植已成為治療各種終末期肝病的成功方法，對(duì)于那些通過抗病毒和支持性治療不能阻止肝功能進(jìn)一步惡化、符合移植標(biāo)準(zhǔn)的戊肝患者，肝移植是一種挽救生命的選擇。