李樹崗,宋遠瑛

(1.湖北省武漢市第一醫(yī)院，湖北 武漢 430064；2. 湖北省中醫(yī)院，湖北 武漢 430000)

類風濕關節(jié)炎 (rheumatoid arthritis,RA) 是一種以關節(jié)軟骨侵蝕為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病，致殘率高，屬難治之癥。現(xiàn)代醫(yī)學認為，RA病理機制為關節(jié)滑膜的慢性炎癥增生，形成血管翳，侵犯關節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶和肌腱等，造成關節(jié)畸形和功能喪失[1]?？紤]到滑膜炎癥的持續(xù)存在是RA病情發(fā)展的關鍵，故西醫(yī)臨床治療關鍵是在盡可能短的時間里消除滑膜炎癥，以達到控制癥狀、恢復生理功能、防止結構破壞、提高日常生活能力的目的[2]。來氟米特作為一種新型的免疫調節(jié)劑，在抗炎、保護機體免疫功能、減少骨關節(jié)破壞等方面效果良好[3]，但來氟米特可引起一過性的谷丙轉氨酶升高和白細胞下降等不良反應，單純用之效果不甚理想。近年來，中醫(yī)藥治療RA取得了較大的研究進展，相關研究表明，中醫(yī)藥治療RA能有效減輕患者痛苦，提高患者生活質量，改善西藥治療的依從性，減少不良反應[4]。本次研究筆者選擇痰瘀痹阻證RA患者為研究對象，在來氟米特治療的基礎上加用皂芥二陳湯內服進行協(xié)同治療，效果滿意，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1診斷標準 中醫(yī)診斷符合《類風濕關節(jié)炎病證結合診療指南》[5]中有關痰瘀痹阻證RA的標準。主癥：①關節(jié)局部膚色晦暗；②關節(jié)腫痛日久不消；③有皮下結節(jié)。次癥：①關節(jié)僵硬變形；②關節(jié)肌肉刺痛脹；③唇暗；④面色黯黧；⑤活動不利，舌質紫暗，苔膩，或有瘀斑，脈沉細澀或沉滑。具備主癥2項，或主癥1項+次癥2項，結合舌、脈即可診斷。西醫(yī)診斷符合《類風濕關節(jié)炎的診斷與治療骨科專家共識》[6]中有關RA的診斷標準。

1.2納入標準 ①年齡30～60歲，病程≥6個月，晨僵時間≥60 min；②符合上述診斷標準；③腫脹關節(jié)數(shù)≥3個；④對稱性關節(jié)炎，皮下出現(xiàn)結節(jié)；⑤X射線顯示無骨侵蝕改變；⑥血清類風濕因子(RF)檢測陽性；⑦膝關節(jié)超聲顯示有滑膜炎癥；⑧紅血細胞沉降率(ESR)≥30 mm/h；⑨患者自愿參加臨床試驗，簽署知情同意書，經(jīng)過培訓參與本研究。

1.3排除標準 ①辨證為其他中醫(yī)證型者；②入組前3個月曾接受過藥物注射、膝關節(jié)腔穿刺治療或非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、抗風濕藥治療者；③已出現(xiàn)關節(jié)畸形的晚期者；④有活動性感染患者；⑤膝關節(jié)局部有新鮮或陳舊創(chuàng)傷病史者；⑥惡性腫瘤者；⑦合并痛風性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、銀屑病關節(jié)炎等影響關節(jié)功能的疾患者；⑧合并肝腎功能不全、免疫系統(tǒng)疾患者；⑨妊娠期、哺乳期女性。

1.4一般資料 選擇2018年1月—2019年6月武漢市第一醫(yī)院收治的120例RF患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組。對照組60例，男35例，女25例；年齡30～60(43.6±2.4)歲；病程(3.25±0.14)年(6個月～10年)；BMI(22.39±1.65)kg/m2；關節(jié)功能分級：Ⅰ級26例，Ⅱ級18例，Ⅲ級16例。觀察組60例，男32例，女28例；年齡30～60(43±3.1)歲；病程(3.30±0.11)年(6個月～12年)；BMI(22.45±1.73)kg/m2；關節(jié)功能分級：Ⅰ級29例，Ⅱ級17例，Ⅲ級14例。2組患者的一般資料經(jīng)統(tǒng)計學分析差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。治療過程中，對照組脫落4例，觀察組脫落4例；本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準(W202012-1)。

1.5治療方法

1.5.1對照組 患者給予來氟米特片(上海欣凱易創(chuàng)醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20000550，規(guī)格：10 mg/片)口服，初始3 d 50 mg/d，之后隨病情斟酌減量；旭痹片[遼寧上藥好護士藥業(yè)(集團)有限公司，國藥準字Z20044066，規(guī)格0.5 g/片]口服，每次4片，每日3次。連續(xù)治療2周。

1.5.2觀察組 患者在對照組治療基礎上給予皂芥二陳湯口服，處方：皂角12 g，白芥子6 g，姜半夏9 g，白茯苓30 g，陳皮9 g，土貝母8 g，膽南星9 g，丹皮9 g，秦艽15 g，鱉甲10 g，莪術10 g，山慈菇6 g，僵蠶10 g，生龍牡各30 g，甘草6 g。隨證加減：關節(jié)麻木疼痛而無定處者加白附子9 g；瘀血甚者加入丹參15 g、雞血藤30 g；腰膝酸軟甚者加入炒杜仲15 g、桑寄生12 g；郁熱甚者加丹皮12 g；脾虛甚者加入薏苡仁15 g、炒白術15 g；情志不暢甚者加入柴胡10 g、白芍30 g。 1劑/d，水煎服，連續(xù)服用12周。

1.6觀察指標 ①臨床表現(xiàn)：記錄并比較2組患者治療前后的晨僵時間、壓痛關節(jié)數(shù)、腫脹關節(jié)數(shù)，疼痛采用視覺模擬評分法(VAS)進行評定，依據(jù)痛感程度輕重給予0～10分，評分越高表明疼痛程度越嚴重。②病情程度：治療前后應用類風濕關節(jié)炎患者疾病活動性評分(DAS28評分)[7]評價病情。DAS28評分以28個關節(jié)計分，包括雙手近端指間關節(jié)、雙手掌指關節(jié)各10個，雙肩關節(jié)、雙腕關節(jié)、雙肘關節(jié)、雙膝關節(jié)各2個，DAS28=0.56×壓痛關節(jié)數(shù)+0.28×腫脹關節(jié)數(shù)+0.7×ln(ESR)+0.014×患者健康狀況評分。依據(jù)DAS28數(shù)值不同分為疾病得到緩解(DAS28≤2.6)、疾病低活動度(2.65.1)。③凝血功能：治療前后采用全自動血凝分析儀(日本Sysmex，CA-7000型)檢測活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)、血小板計數(shù)(Plt)、血漿纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)水平。④炎性因子及類風濕因子：治療前后用全自動血沉儀以魏氏法檢測ESR；用免疫速率散射比濁法測定血清中RF水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測白細胞介素-33(IL-33)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)、中性粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)水平，試劑盒由上海北加生化試劑公司提供，操作嚴格按照說明書進行。⑤比較2組臨床療效。⑥記錄用藥過程中出現(xiàn)的不良反應。

1.7療效評定標準 參照《中醫(yī)內科病證診斷療效標準》[8]制定。顯效:治療后關節(jié)活動基本正常，不影響工作、生活，癥狀消失或基本消失，實驗室檢查正常；好轉：實驗室檢查有改善，癥狀明顯好轉；無效:各方面未見變化。

1.8統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25. 0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料比較采用2檢驗，計量資料數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標準差表示，比較行獨立樣本t檢驗。檢驗水準α=0.05，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.12組患者臨床癥狀情況比較 與治療前比較，2組治療后晨僵時間明顯縮短，壓痛關節(jié)數(shù)、腫脹關節(jié)數(shù)明顯減少，且觀察組各指標改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 2組類風濕關節(jié)炎患者治療前后臨床癥狀情況比較

2.22組患者關節(jié)疼痛VAS評分、疾病活動度DAS28評分比較 與治療前比較，2組治療后關節(jié)疼痛VAS評分、疾病活動度DAS28評分均明顯降低(P均<0.05),且觀察組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組類風濕關節(jié)炎患者關節(jié)疼痛VAS評分、疾病活動度DAS28評分比較分)

2.32組患者凝血功能比較 與治療前比較，2組患者治療后凝血功能指標APTT、TT、PT、Plt未見明顯變化(P均>0.05)，F(xiàn)IB、D-D水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組FIB、DD水平明顯低于對照組(P均<0.05) 。見表3。

2.42組患者血清ESR、RF、IL-33、BMP-2、GM-CSF水平比較 與治療前比較，2組患者治療后血清ESR、RF、IL-33、BMP-2、GM-CSF水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P均<0.05) 。見表4。

2.52組患者臨床效果比較 觀察組總有效率為93%(52/56)，顯著高于對照組的73%(41/56)，差異有統(tǒng)計學意義(2=7.669，P<0.05)。見表5。

2.62組不良反應 患者治療過程中未見嚴重不良反應，觀察組出現(xiàn)腹瀉3例，脫發(fā)1例，不良反應發(fā)生率為7%(4/56)；對照組出現(xiàn)腹瀉5例，肝酶升高2例，脫發(fā)1例，不良反應發(fā)生率率為14%(8/

表3 2組類風濕關節(jié)炎患者凝血功能比較

表4 2組類風濕關節(jié)炎患者血清ESR、RF、IL-33、BMP-2、GM-CSF水平比較

表5 2組類風濕關節(jié)炎患者臨床效果比較

56)，2組均癥狀輕微，不影響治療進程，不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

RA屬于中醫(yī)學“歷節(jié)風”“痹證”“尪痹”的范疇，臨床多見患者因肝腎、氣血、營衛(wèi)虧損,風寒濕邪外擾而發(fā)，若痹病日久,氣機升降異常,氣血瘀閉,甚至郁而化熱，痹阻經(jīng)脈而血瘀，加之臟腑功能失調，氣化不利，水液代謝障礙，水液停聚成痰，痰瘀互結，阻于筋脈關節(jié)，致使筋脈失養(yǎng)，又可經(jīng)絡氣機阻滯，氣血運行不暢而致關節(jié)腫脹疼痛僵硬、肢體屈伸不利，痰瘀凝聚，久聚不散，形成皮下結節(jié)[9]。正如《臨證指南醫(yī)案》中所云:“經(jīng)以風寒濕三氣合而為痹，然經(jīng)年累月，外邪留著，氣血皆傷，其化為敗瘀凝痰，混處經(jīng)絡?！笨梢?，RA為本虛標實之證，虛與邪是病理基礎，痰和瘀是病理產物。急性期治療應以化痰通絡、活血行瘀為要。本研究結果顯示，皂芥二陳湯聯(lián)合來氟米特協(xié)同干預的患者晨僵時間、壓痛關節(jié)數(shù)、腫脹關節(jié)數(shù)、關節(jié)疼痛改善更為明顯，患者的病情控制情況更好，不良反應發(fā)生率相對較低。說明與單純口服來氟米特相比，采用皂芥二陳湯聯(lián)合來氟米特協(xié)同干預更利于促進RA患者的病情恢復，控制病情進展，且能一定程度上減少來氟米特所產生的不良反應。分析原因可能在于以下幾點：一是本研究采用較為安全的中藥，辨證組方。皂芥二陳湯符合RA患者“痰瘀痹阻”的病機特點，藥證相應，其方中皂角功可消腫散結、托毒外出；藥理研究證實，皂角刺具有抗炎、免疫調節(jié)、抗腫瘤等多種藥理活性，可起到消炎、鎮(zhèn)痛作用[10]；白芥子豁痰利氣、通絡行氣，二者合為君藥；半夏辛溫性燥，善能燥濕化痰，且又和胃降逆；茯苓健脾滲濕，滲濕以助化痰之力，健脾以杜生痰之源；藥理研究發(fā)現(xiàn)，茯苓的有效成分能拮抗炎癥細胞浸潤，降低關節(jié)滑膜增生程度，延緩骨質和關節(jié)軟骨吸收進程[11]；陳皮可理氣行滯，又能燥濕化痰；貝母可降逆下氣、化痰散結；膽南星清熱化痰；莪術化瘀通絡；藥理研究認為，莪術能夠顯著下調關節(jié)液內炎癥細胞因子水平，有助于加快關節(jié)軟骨修復進程[12]；考慮到痰瘀痹阻證RA患者多病程久，關節(jié)骨骱，漫腫難消，且出現(xiàn)脊背僵痛不舒、轉側俯仰受限，需借僵蠶等蟲類藥穿透筋骨，增強走竄搜剔之功，達到祛濁逐瘀之效，方可使邪去正復，以上共為臣藥?？紤]痰瘀痹久易生熱灼津，加入丹皮清解郁熱；研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚是有效的滑膜成纖維細胞體外生長的調節(jié)劑，且具有抗炎活性[13]；秦艽藥性潤而不燥，可祛風濕、止痹痛；研究發(fā)現(xiàn)，秦艽中分離出來的中藥單體化合物龍膽苦苷具有保肝、抗炎、松弛平滑肌、抗氧化作用，其能通過抑制白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎癥介質表達而抑制炎癥，改善大鼠足腫脹，預防關節(jié)損傷，減弱結構損傷進展[14]。鱉甲功在軟堅散結、滋陰潛陽；山慈菇散結解毒；生龍牡鎮(zhèn)驚安神、軟堅散結，以上均為佐藥；甘草健脾和中、調和諸藥，為使藥。諸藥合用，共奏化痰散結、通絡止痛之功。二是來氟米特是一種新型的免疫調節(jié)劑，不僅具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，而且可保護機體免疫功能、減少骨關節(jié)破壞。因此，二者協(xié)同作用能顯著提高治療效果，可顯著抑制類風濕的活動，較單純應用來氟米特效果更好。本研究中單純用來氟米特有2例出現(xiàn)肝酶升高，而觀察組不良反應相對較少，未見肝酶升高者，推斷加用皂芥二陳湯能一定程度上減少來氟米特所產生的肝臟損傷不良反應，這可能與皂芥二陳湯組方中藥物的肝保護作用有關。如動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，白芥子能改善肝纖維化大鼠的肝功能，發(fā)揮肝保護作用[15]；秦艽中的中藥單體化合物龍膽苦苷亦具有保肝作用[16]；山慈菇的有效成分具有免疫調節(jié)作用，能顯著改善肝功能[17]。

結合大量基礎研究來看，雖然RA的發(fā)病機制尚不完全明確，但是RA患者均具有滑膜炎癥，對稱性和侵蝕性的多關節(jié)的炎癥浸潤是RA的主要特點，且隨著炎癥增生肥厚，聚集大量炎癥細胞并產生大量細胞因子，生成血管翳，這是其基本的病理改變。另外，炎癥因子可以促進破骨細胞的活性，促進機體骨吸收，抑制骨形成，由此引起的軟骨及周圍組織破壞是導致關節(jié)畸形和功能喪失的主要原因。不僅如此，炎癥刺激還可導致血小板異?；罨せ罨饶到y(tǒng)，誘發(fā)關節(jié)局部或全身凝血-纖溶系統(tǒng)功能紊亂[18]。IL-33是IL家族因子之一，能導致纖維細胞分泌的嗜酸粒細胞趨化因子增加并促進關節(jié)炎病情加重，誘發(fā)關節(jié)炎性病變及骨質破壞[19]；GM-CSF在機體自身免疫紊亂和炎癥反應中發(fā)揮著重要作用，作為促炎性細胞因子參與了RA的發(fā)展[20]；FIB是凝血過程中的主要蛋白質，其于炎癥過程可見明顯升高，激活凝血-纖溶系統(tǒng)，促使RA患者纖維蛋白大量沉積及微血栓的形成，進而導致D-D水平的升高，而D-D是用來衡量血栓性疾病纖溶亢進的敏感指標[21]?？梢?，炎性細胞因子參與關節(jié)破壞過程，且炎癥反應與凝血功能障礙貫穿整個發(fā)病過程，而IL-33、GM-CSF含量與炎癥相關，F(xiàn)IB、D-D則與凝血功能相關。本研究結果顯示，痰瘀痹阻型RA患者血清中IL-33、GM-CSF、FIB、D-D含量異常升高，而皂芥二陳湯聯(lián)合來氟米特協(xié)同干預的患者血清中FIB、D-D、IL-33、BMP-2、GM-CSF水平均降低更明顯，說明皂芥二陳湯聯(lián)合來氟米特協(xié)同干預更利于改善RA患者的凝血功能，且利于下調血清中IL-33、GM-CSF水平以減輕關節(jié)炎癥損傷；另外，基礎研究已發(fā)現(xiàn)，BMP-2是重要的骨修復因子，參與人體成骨細胞分化[22]，二者協(xié)同能通過干預BMP-2水平而調控骨重建過程，初步推斷這是觀察組收效良好的重要原因。

綜上所述，皂芥二陳湯聯(lián)合來氟米特治療痰瘀痹阻證RA收效理想，凸顯出中西醫(yī)結合治療相互為用的優(yōu)勢與特色，但相關機制仍值得進一步探討，本研究用藥安全性相對較高，值得進一步深入研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。