徐向上，曹志新

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院胃腸外科，湖北 武漢 430030

精準醫(yī)學近些年越來越多地被提起，但是目前關(guān)于精準醫(yī)學的準確定義尚未確定，大家普遍接受的是精準醫(yī)學是一個基于深層分型而對疾病診療在各個階段進行分類的過程，這涵蓋了疾病的發(fā)生(遺傳史、生活方式、其他關(guān)聯(lián)疾病史)，分型(病理、分子分型)，臨床表現(xiàn)，診斷(體格檢查、物理檢查、基因測序等檢查)，治療(精準手術(shù)、常規(guī)藥物、靶向及免疫藥物)，預(yù)后判斷(個體化預(yù)判、基因?qū)︻A(yù)后的判斷)[3]。我們認為，精準醫(yī)學也不應(yīng)該僅僅限于分子生物學的診斷和靶向治療，而應(yīng)該包括疾病的發(fā)病機制、精確診斷、精確分型及分層、精準治療(包含外科微創(chuàng)精細化治療、內(nèi)科各種靶向治療、免疫治療等)，它是涵蓋整個疾病認知及處理的一種過程。近年來，基因、免疫相關(guān)研究以及物理學、光學的進步推動了精準醫(yī)學在胃癌發(fā)病原因、流行病學、診斷、治療等方面的快速發(fā)展，本文將著重從這些方面的進展進行綜述。

一、精準醫(yī)學在胃癌分型方面的進展

最被廣泛接受的胃癌分型是基于WHO指南的分型，即腺癌、印戒細胞癌和未分化癌三類[4]。而Lauren分型也被廣泛采用，分為腸型、彌漫型和混合/未分化類型[5]。由于分子生物學技術(shù)的發(fā)展以及分子測序的介入，依據(jù)胃癌分子特征進行的分類也逐漸開始，有影響力的主要是癌癥基因組圖譜(TCGA)和亞洲癌癥研究小組(ACRG)的分類[6-7]，TCGA的分類主要基于外顯子組測序、DNA拷貝分析、DNA甲基化、mRNA和微小核糖核酸(miRNA)表達這些先進平臺的大數(shù)據(jù)，它將胃癌分為四個亞型:EB病毒陽性型(EBV+)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI)、染色體不穩(wěn)定型(CIN)和基因穩(wěn)定型(GS)。而ACRG基于分析腫瘤的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性以及TP53的表達突變情況則將胃癌分為MSI、微衛(wèi)星穩(wěn)定伴有活躍的TP53型(MSS/TP53+)、微衛(wèi)星穩(wěn)定伴有不活躍的TP53型(MSS/TP53-)和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)特征的微衛(wèi)星穩(wěn)定型(MSS/EMT)四種類型。TCGA和ACRG兩個系統(tǒng)的分型對于胃癌的后續(xù)靶向治療、判斷病人的預(yù)后和復(fù)發(fā)的指導意義更大一些。比如MSI亞型預(yù)后較好，復(fù)發(fā)趨勢較低，MSS/TP53+和MSS/TP53-亞型預(yù)后中等，而MSS/EMT亞型復(fù)發(fā)率高，生存率低。

二、精準醫(yī)學在胃癌發(fā)病原因及發(fā)病機制方面的進展

關(guān)于胃癌的發(fā)病原因及機制的研究眾多，目前比較明確的是，同胃癌發(fā)病最相關(guān)的是幽門螺桿菌(Hp)的感染，Hp在胃黏膜上皮從炎癥到惡性轉(zhuǎn)化過程中起到非常重要的推動作用，它參與這一過程的一系列分子生物學改變，比如DNA的高度甲基化以及眾多關(guān)鍵基因的突變，如APC基因、TP53基因突變、KRAS基因的擴增激活等。

在胃癌具體的發(fā)病機制方面，大量的研究正在開展或者已經(jīng)獲得了很多有意義的結(jié)果。比如，研究證實EB病毒相關(guān)型胃癌主要發(fā)生于胃底和胃體[8]，在這些腫瘤中，CDKN2A啟動子中已被證明存在DNA的高度甲基化；80%的EBV+亞型胃癌PIK3CA、JAK2、CD274分子和PD-L2的擴增突變[9]，基于此機制研究的JAK2抑制劑和PD-L1/2拮抗劑應(yīng)作為EBV+腫瘤的治療獲得了初步的良好結(jié)果；而染色體不穩(wěn)定CIN類型的腫瘤幾乎占胃癌的一半，并常見于胃-食管交界處，CDH1、CTNNA1和RB1的染色體缺失和TP53突變(71%)在這一亞型腫瘤中很常見。

腫瘤標志物常被用于確定臨床階段、評估治療反應(yīng)和預(yù)測治療后復(fù)發(fā)的風險。甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、癌抗原(CA)125和CA19-9在臨床實踐中經(jīng)常使用。CEA被認為是胃腸腫瘤肝轉(zhuǎn)移的一個危險評估因素，并且在幾乎所有晚期胃癌中可以觀察到CEA升高[10]。CA19-9是一種常用于胃癌的標志物，盡管它也存在于其他腫瘤中，但是結(jié)合其他腫瘤標志物，CA19-9可以提供更多的信息來預(yù)測胃癌復(fù)發(fā)[11]。HER2是第一個可用于胃癌治療靶點的標志物，HER2屬于表皮生長因子受體(EGFR)家族，研究發(fā)現(xiàn)EGFR在胃癌過度表達并與腫瘤分化差、血管侵犯和較短的生存期有關(guān)[12]。

在許多腫瘤中，TP53突變被證明與預(yù)后不良相關(guān)。但是在胃癌中，TP53的狀態(tài)和病人預(yù)后之間的關(guān)系尚未明確。在胃癌中TP53突變似乎是支持參與各種信號通路的基因表達的輔助因子；并且其異常激活導致高增殖和轉(zhuǎn)移以及耐藥的產(chǎn)生。AURKA和MDM2是TP53的負調(diào)節(jié)因子，AURKA被證明在胃癌中被擴增和過表達，其通過MDM2調(diào)節(jié)TP53的泛素化而促進腫瘤生長和細胞存活[13]。DNA損傷修復(fù)也參與到胃癌的發(fā)生發(fā)展中，PARPs是參與基本損傷修復(fù)途徑的蛋白質(zhì)，許多研究發(fā)現(xiàn)不同腫瘤中PARPs出現(xiàn)上調(diào)，包括胃癌，PARP1在胃癌中的高表達與腫瘤侵襲和不良預(yù)后有關(guān)[14]。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)與腫瘤的轉(zhuǎn)移相關(guān)，在胃癌中研究也甚多，目前已經(jīng)證明與胃癌預(yù)后比較相關(guān)的是MMP9和MMP15[15]。

5) 制定合理的繞行路線：楊莊路上左轉(zhuǎn)車輛的目的方向有2個，一個是進入楊莊東街之后在楊莊東街與阜石路交叉口右轉(zhuǎn)進入阜石路，另一個是進入楊莊東街之后沿楊莊東街直行向北，對于這兩種行車目的，應(yīng)該給出對新進口禁左之后的繞行路線，以滿足設(shè)置禁左的需要.

循環(huán)腫瘤細胞(CTCs)被證明可以識別轉(zhuǎn)移的早期階段，常被用來判斷原發(fā)性腫瘤手術(shù)后病人獲益與否[16]，CTCs具有干細胞樣或EMT細胞的特征，因此可以用來評估腫瘤分期和預(yù)測復(fù)發(fā)。在判斷腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移方面，循環(huán)DNA(非細胞性的,cfDNA)被證明比CTCs更敏感，這些游離DNA可以來源于正常細胞和癌細胞，循環(huán)存在于血液中[17]。來源于原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)，同樣被證明能夠用于胃癌的術(shù)后評估和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的判斷[18]。

miRNA是小的非編碼核糖核酸，具備調(diào)節(jié)基因表達的作用，很多研究證明了其在胃癌增殖、分化和細胞侵襲過程中發(fā)揮作用，循環(huán)的miRNA可作為診斷胃癌復(fù)發(fā)的非侵入性生物標志物[19]。而非編碼核糖核酸(lncRNA)也被證明參與胃癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移并且與預(yù)后密切相關(guān)，成為潛在的干預(yù)靶點和判斷預(yù)后的標志[20]。然而，這些最新的基礎(chǔ)研究需要進一步的臨床研究來確定其實際臨床價值。

胃癌免疫相關(guān)的研究已經(jīng)進行了很多年，免疫檢查點在胃癌發(fā)生、轉(zhuǎn)移以及耐藥方面的作用逐漸被證實，免疫檢查點分子的激活可以抑制淋巴細胞對腫瘤細胞的殺滅，從而使腫瘤細胞得以逃離生存[21]。這些機制的研究已被認可，因此，免疫檢查點的相關(guān)進展在近些年主要集中在臨床使用價值的評估方面。

三、精準醫(yī)學在胃癌診斷方面的進展

隨著內(nèi)窺鏡的出現(xiàn)，胃癌的診斷有了長足的進步，內(nèi)窺鏡不僅可以直視腫瘤的位置及形態(tài)，而且可以通過組織病檢進行定性。近年來，內(nèi)窺鏡檢查有了革命性的發(fā)展，向精準、快速方向發(fā)展。染色內(nèi)鏡的出現(xiàn)提高了早癌和癌前病變的檢出率，但是這種基于染料的方法既耗時又需要經(jīng)驗，促使不依賴于染色的內(nèi)窺鏡——數(shù)字彩色內(nèi)窺鏡的出現(xiàn)，最常見的是可變光譜成像顏色增強技術(shù)(FICE)，窄帶成像技術(shù)(NBI)和I-Scan技術(shù)，這些技術(shù)重要的優(yōu)勢之一是使用白光內(nèi)窺鏡視圖可以在短時間內(nèi)生成類似彩色內(nèi)窺鏡的圖像。

激光共聚焦顯微內(nèi)鏡(CLE)則使用激光作為光源[22]，通過放置在內(nèi)窺鏡頂部的微型顯微鏡對黏膜進行檢查，能夠同時對病變內(nèi)部進行組織學診斷，促使內(nèi)窺鏡檢查顯著進步。這項技術(shù)催生了光學活檢的概念，多種新型內(nèi)窺鏡技術(shù)的使用顯著提高了對組織病理學診斷預(yù)測的準確率，然而，如何對這些新系統(tǒng)產(chǎn)生的圖像進行解釋尚未達成共識，目前最被接受的是Kudo Pit的分類模式。新內(nèi)窺鏡系統(tǒng)的使用顯著提高了癌前病變和早癌的診斷率，包括美國胃腸內(nèi)窺鏡學會等全球多個重要胃腸協(xié)會均建議使用這些新的內(nèi)窺鏡技術(shù)來檢測胃腸道病變。

傳統(tǒng)的組織活檢一直發(fā)展應(yīng)用至今，近些年隨著分子生物學的快速發(fā)展，出現(xiàn)了液體活檢技術(shù)[23]，即從惡性腫瘤病人的生物體液中對腫瘤衍生生物標志物進行分析的技術(shù)。外周血是液體活檢方法的主要樣本，但液體活檢可以對尿液、胸水、腹水和腦脊液進行檢測。因為受限于低腫瘤負荷，液體活檢在早癌診斷中意義不大，但是在癌癥篩查、最小殘留疾病的檢測、藥物選擇、監(jiān)測復(fù)發(fā)和對藥物的反應(yīng)(包括耐藥性)方面優(yōu)勢突出。液體活檢的研究主要集中在CTCs、ctDNA、cfDNA或RNA以及腫瘤外泌體等方面。

四、精準醫(yī)學在胃癌外科治療方面的進展

精準醫(yī)學是一個普遍的概念，因此不限于基因檢測和靶向治療。外科手術(shù)是局部胃癌最有效的治療方法，并且通常是治愈性的，但腫瘤切除不充分和淋巴結(jié)清掃不徹底會導致腫瘤復(fù)發(fā)，因此外科的精準治療非常重要。

日本醫(yī)生在分析了數(shù)千例早期胃癌病人的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，早癌很少出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，早期胃癌的內(nèi)窺鏡切除得以開展，息肉切除術(shù)技術(shù)的改進和優(yōu)質(zhì)內(nèi)鏡器械的引入促進了內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)以及黏膜下剝離術(shù)(ESD)的發(fā)展，并且已經(jīng)被證實是安全有效的，這種微創(chuàng)的辦法能以最小的代價阻斷腫瘤的進展、切除早癌，相比外科手術(shù)可以降低并發(fā)癥的發(fā)生和治療費用，是精準醫(yī)學在外科手術(shù)的發(fā)展趨勢。但是，因為有一小部分早癌病人存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其在胃癌的應(yīng)用仍存在一定爭議，術(shù)前的精準超聲內(nèi)鏡被認為是進行評估的主要可信手段。

微創(chuàng)外科在胃癌治療中發(fā)展迅速，從2D腹腔鏡到3D腹腔鏡以及機器人手術(shù)的迅速開展，極大地促進了胃癌在微創(chuàng)外科的進展。隨著高清2D腹腔鏡以及3D腹腔鏡的出現(xiàn)、外科醫(yī)生經(jīng)驗的增加，腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)相對于開腹手術(shù)的優(yōu)勢明顯，在腹腔鏡特別是3D腹腔鏡下，可以更好地辨認胃周邊的組織器官、區(qū)分血管和淋巴系統(tǒng)，腹腔鏡下的胃癌手術(shù)變成了無出血或微出血手術(shù)，清晰的手術(shù)視野也有利于淋巴結(jié)清掃的穩(wěn)定性，特別是在脾門、肝門-腹腔干等位置的淋巴結(jié)清掃顯示出了明顯的優(yōu)勢。李國新聯(lián)合國內(nèi)多中心的RCT研究證明了腹腔鏡相對于傳統(tǒng)開腹手術(shù)在D2胃癌根治中不會增加手術(shù)并發(fā)癥，是可行的[24]。得益于3D腹腔鏡高清、立體、高放大倍數(shù)的優(yōu)勢，各種全新的理論或者技術(shù)不斷出現(xiàn)，并應(yīng)用于胃癌領(lǐng)域，如我院龔建平等提出的膜解剖理論以及手術(shù)在胃癌中的使用，不僅提升了手術(shù)操作的精確性、淋巴結(jié)清掃的徹底性，減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，而且也帶來了病人預(yù)后的改善(長期隨訪結(jié)果待發(fā)表)[25]；黃昌明等學者提出的脾門清掃步驟大大降低了術(shù)中出血的風險并提高了淋巴結(jié)清掃的徹底性[26]；全腔鏡吻合技術(shù)在胃癌手術(shù)的使用進一步降低了手術(shù)帶來的創(chuàng)傷，正在進行的中韓聯(lián)合KCLASS07臨床研究比較全腔鏡下遠端胃癌根治和腹腔鏡輔助胃癌根治的結(jié)果值得期待。

為了精確手術(shù)切除范圍而產(chǎn)生了熒光腹腔鏡胃癌手術(shù)，這得益于吲哚菁綠(ICG)熒光成像系統(tǒng)[27]，術(shù)前ICG的標記可以輔助術(shù)者術(shù)中判斷切除范圍選擇更合適的術(shù)式；而術(shù)中ICG的注射可以評估消化道重建的血供情況，從而減少吻合口瘺的發(fā)生，研究表明使用ICG也可以提高淋巴結(jié)檢出率。

機器人胃癌手術(shù)在一些大的醫(yī)學中心廣泛開展，有優(yōu)勢也存在劣勢，其具備和3D腹腔鏡一樣的高清晰度、立體縱深感，又可以避免人手顫抖所帶來的副損傷，使操作更精細準確，但是因為缺乏直接觸感反饋，手術(shù)時間會延長，同時因為開機成本過高，治療費用也增加不少。

在腹腔鏡胃癌手術(shù)大力開展的同時，消化道重建技術(shù)也在悄然改變，在傳統(tǒng)的Billroth Ⅰ和BillrothⅡ以及Roux-en-Y吻合方式的基礎(chǔ)上演變而來的三角法吻合(Delta吻合)、重疊法吻合(Overlap法)、Billroth Ⅱ加Braun吻合、Uncut Roux-en-Y吻合在遠端胃癌手術(shù)的使用和Orvil法管型吻合器吻合、Overlap吻合及π吻合直線切割器吻合在全胃切除術(shù)中的使用主要是適應(yīng)完全腹腔鏡手術(shù)而出現(xiàn)的。而這些吻合方式的使用并沒有明顯增加出血及吻合口瘺的風險，因此是可行的。雖然日本的一些研究依然認為腹腔鏡近端胃切除術(shù)適應(yīng)于上部胃癌的治療，但是因為近端胃術(shù)后的嚴重反流限制了其進一步的發(fā)展，人們通過改進各種吻合法試圖避免或者降低反流的發(fā)生，這些吻合方式的遠期效果正在評估中。

腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)的進步又推動了加速術(shù)后康復(fù)(ERAS)的快速發(fā)展[28]，ERAS需要多學科協(xié)作，通過外科、麻醉、護理、心理以及營養(yǎng)等學科通力協(xié)作，優(yōu)化圍手術(shù)期的臨床路徑，以減少手術(shù)病人的心理生理創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)為目的，進而減少手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)和手術(shù)并發(fā)癥、縮短住院時間，促進病人康復(fù)。ERAS在胃癌中的推廣離不開外科手術(shù)的精細化和微創(chuàng)化，因此腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)的快速發(fā)展是ERAS的推動器，而ERAS在胃癌中的推廣也逐漸改變了胃癌病人圍手術(shù)期的管理方式。江志偉團隊10余年的研究發(fā)現(xiàn)ERAS在胃癌病人中的使用是可行的[29]，可以顯著加速病人恢復(fù)、減少并發(fā)癥、縮短住院時間，因此是值得大力推廣的。

五、精準醫(yī)學在胃癌內(nèi)科治療方面的進展

精準醫(yī)學在胃癌內(nèi)科治療方面的進展主要得益于分子生物學以及免疫學的研究，目前主要治療進展包括靶向藥物的使用和臨床試驗的推進，以及化療或者靶向治療耐藥的對策尋找。截至目前，在靶向治療方面的進展主要如下。

1.表皮生長因子受體(EGFR)信號途徑 研究表明EGFR信號通路在胃癌中被激活，EGFR過度表達與胃癌病人的總生存期(OS)降低密切相關(guān)[30]。因此，有大量針對EGFR通路的藥物(包括抗體或者小分子抑制劑)出現(xiàn)并進行了臨床試驗，并有藥物進入臨床使用。曲妥珠單抗(trastuzumab)成為治療晚期胃癌的唯一靶向治療，源于其在晚期胃癌臨床試驗中可以明確延長OS，并且其機制是明確作用于HER2基因的[31]。其他針對HER2的藥物，如帕妥珠單抗(pertuzumab)和拉帕替尼(lapatinib)，已用于晚期胃癌HER2過度表達病人的臨床試驗，用于靶向EGFR的其他單克隆抗體包括西妥昔單抗(cetuximab)和帕尼妥珠單抗(nimotuzumab)也進入了多項臨床試驗，但是結(jié)果顯示，抗EGFR抗體不能為接受化療作為一線治療的晚期胃癌病人提供進一步的益處[32]。

2.PI3K/Akt/mTOR信號途徑 PI3K/Akt/mTOR途徑的基因異常調(diào)控已在胃癌中頻繁被發(fā)現(xiàn)，mTOR被發(fā)現(xiàn)在60%的胃癌中被激活。BKM120是一種泛PI3K抑制劑，單獨或與其他藥物聯(lián)合使用，已成功進入治療三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌(NCT01629615)、復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤(NCT01870726)、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(NCT01634061)和胃癌(NCT01576666)的二期和三期臨床試驗，在胃癌中的臨床試驗還在進行中。一些Akt的抑制劑或者抗體也進行了臨床試驗，但是結(jié)果并不令人滿意。mTOR作為PI3K/Akt信號途徑的終末作用因子，也被非常重視，針對mTOR的抑制劑也有很多臨床試驗，比如依維莫司RAD001是一種具有抗腫瘤活性的mTOR抑制劑，目前正在進行一期和二期的胃癌臨床試驗。目前在該信號通路的臨床研究尚未取得令人特別滿意的結(jié)果或者尚在臨床試驗進行中[33]。

3.肝細胞生長因子(HGF)/MET信號途徑 在腸型胃癌中觀察到MET高表達，MET陽性是胃癌中OS的一個預(yù)后不良的因素，因此科學家們設(shè)計研發(fā)了很多針對HGF和MET的藥物并開始了臨床試驗。rilotumumab(AMG102)是一種HGF單克隆抗體，可阻斷HGF與其受體MET之間的結(jié)合，但是在多個臨床試驗中表現(xiàn)出不同的結(jié)果，并且因為安全性評估在二期臨床中被暫時叫停；RCT臨床研究評估了MET單克隆抗體(onartuzumab)與mFOLFOX6聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性HER2陰性和MET陽性胃癌病人的療效，聯(lián)合使用時沒有產(chǎn)生令人滿意的結(jié)果[34]。因此HGF/MET通路在胃癌治療中的作用需要持續(xù)探討。

4.血管內(nèi)皮生長因子/血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGF/VEGFR)信號途徑 VEGF/VEGFR信號途徑在多種腫瘤中具有重要作用，當然也包括胃癌，針對這一通路的靶向治療也有多種藥物出現(xiàn)。貝伐單抗(bevacizumab)是一種抗VEGF的人源化單克隆抗體，抑制VEGF/VEGFR信號通路聯(lián)合Capox方案化療可以延長轉(zhuǎn)移性胃癌的生存期；雷莫蘆單抗(ramucirumab)是一種對VEGFR2特異的人源化單克隆抗體，在2014年已經(jīng)被美國FDA批準為晚期胃癌及食管胃結(jié)合部癌的治療；阿帕替尼(apatinib)作為血管生成抑制劑已經(jīng)被我國批準為胃癌晚期的靶向治療藥物，其聯(lián)合多西紫杉醇治療晚期胃癌比單用使病人獲益更多[35]。

5.TP53信號途徑 TP53作為抑癌基因，其突變是很多腫瘤發(fā)生及進展的標志性事件，在治療方面追求的目標是能否恢復(fù)野生型TP53功能的分子，APR-246是一種正在進行一期和二期臨床試驗驗證的藥物，目前結(jié)果尚不得而知；由于TP53的突變逆轉(zhuǎn)是非常困難的，識別TP53依賴的靶點可能為替代靶向治療提供新的機會，例如AZD1775這樣一種WEE1抑制劑，針對TP53通過WEE1調(diào)控DNA損傷修復(fù)的機制，來達到治療胃癌的目的，目前正在聯(lián)合紫杉醇治療TP53突變的胃癌；另外通過調(diào)節(jié)TP53的調(diào)控蛋白AURKA和MDM2的研究取得了不錯效果，但是多項臨床研究尚在進行中[36]。

6.聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)途徑 PARP通路對DNA損傷修復(fù)起重要作用，PARP抑制劑通過防止單鏈DNA斷裂和誘導腫瘤細胞死亡而起作用。在體外，胃癌細胞系特別是那些ATM表達水平低的細胞系對奧拉帕尼(olaparib)的作用敏感，在多項臨床研究中也證實了奧拉帕尼在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性胃癌中的作用，但也只有在特異人群(ATM陰性或者低水平人群)療效更值得肯定,目前關(guān)于奧拉帕尼聯(lián)合FOLFIRI方案的使用正在一期臨床試驗中，將為今后的晚期胃癌提供一定的治療依據(jù)[37]。

7.免疫檢查點相關(guān)研究 免疫檢查點信號通路是近年來非常熱門的腫瘤治療干預(yù)靶點。派姆單抗(K藥，pembrolizumab)是美國FDA批準的第一種用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的免疫檢查點抑制劑，研究證明在程序性死亡因子配體1(PD-L1)陽性的病人中，使用派姆單抗治療的總有效率高于PD-L1陰性的病人，PD-L1表達水平和MSI可能是預(yù)測派姆單抗療效的生物標志物，雖然單用派姆單抗同化療相比未顯出明顯優(yōu)勢，但是多項聯(lián)合化療的方案正在臨床試驗中，并有望獲得不錯的效果；臨床試驗證明CTLA4的單克隆抗體ipilimab顯示出可以延長化療耐藥的胃癌病人OS，這項結(jié)果是令人鼓舞的，有希望成為臨床治療的選擇[38]。這些治療為晚期胃癌病人帶來了一定的希望。

六、總結(jié)

精準醫(yī)學是通過最新生物技術(shù)和精密儀器的應(yīng)用協(xié)助以實現(xiàn)準確的診斷和治療。胃癌的發(fā)生與一系列環(huán)境和遺傳因素有關(guān)。盡管在藥物開發(fā)方面的知識和進展越來越多，但由于診斷較晚以及腫瘤內(nèi)和腫瘤間的極端異質(zhì)性，胃癌病人的預(yù)后較差。胃癌的異質(zhì)性主要與遺傳和表觀遺傳的改變有關(guān)，但也與微環(huán)境和腫瘤內(nèi)細胞克隆的存在有關(guān)，因此病人之間和同一腫瘤內(nèi)部都存在差異。所以新的分類，如TCGA和ACRG基于分子圖譜，都分出了4種胃癌亞型，而每種亞型都有特定的遺傳改變，胃癌的分子分類有助于治療的個體化和精準化。

Hp是消化性潰瘍和大多數(shù)胃癌發(fā)病的主要原因。根除Hp感染可治療胃炎和消化性潰瘍，是預(yù)防胃癌的一種手段，但是如何克服耐藥依然是一個未解的難題。

內(nèi)窺鏡檢查在胃癌的診斷中起重要作用。得益于光學物理技術(shù)的發(fā)展，產(chǎn)生了新的、更復(fù)雜的系統(tǒng)，使得早期胃癌能夠早期診斷。超聲內(nèi)鏡有助于胃癌的TNM分期，具有較高的診斷價值。內(nèi)窺鏡檢查也可以用于早期胃癌的治療或用于晚期病例的姑息治療。在早期胃癌中，EMR與傳統(tǒng)手術(shù)切除術(shù)效果相似。外科手術(shù)特別是微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展，推動了精準醫(yī)學在胃癌治療中的重大發(fā)展，特別是3D腹腔鏡以及機器人手術(shù)的加入和開展，更加速了胃癌外科的理論和實踐的進展。膜解剖手術(shù)以“零出血”、減少癌泄露、提高病人生存期獲得了極大關(guān)注和認可。各種新式的吻合方式為全腔鏡下的消化道重建帶來了革新，也促進了加速康復(fù)在胃癌外科的快速發(fā)展。從已有的資料和經(jīng)驗可以預(yù)期的是腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)將帶給胃癌病人很大的獲益，不僅僅體現(xiàn)在圍手術(shù)期的恢復(fù)，也終將體現(xiàn)在病人的遠期預(yù)后。

手術(shù)切除輔以順鉑、5-FU、紫杉醇或伊立替康化療，仍然是晚期胃癌最有效的治療方法。靶向治療利用小分子或單克隆抗體對胃癌進行干預(yù)，這些小分子或抗體可以作用于能夠改變增殖、分化和細胞侵襲所涉及的分子途徑的特定分子，起到抑制腫瘤的作用?；谕砥?轉(zhuǎn)移性胃癌病人的三期臨床試驗，曲妥珠單抗(抗HER2)和帕尼單抗(抗VEGFR2)已被批準為這些病人的一線和二線治療。最近，免疫檢查點的治療作用可喜，派姆單抗獲得了FDA批準用于胃癌的治療[39]。目前已經(jīng)可以通過研究生物標志物如CTCs、ctDNA、miRNAs和lncRNAs等來預(yù)測對各種治療的反應(yīng)和耐藥現(xiàn)象。精準醫(yī)學在胃癌各領(lǐng)域均迅速發(fā)展，必將為胃癌的診療及預(yù)后帶來巨大改變。