何權(quán)瀛

20世紀90年代以前，臨床醫(yī)生診治各種疾病的方法主要依據(jù)公開發(fā)行的各種教科書，具體到某個單位常常以權(quán)威專家(多以該院的科主任)的意見為準，因而缺少權(quán)威性及科學(xué)性，也很少得到實踐的進一步驗證。直到20世紀90年代初循證醫(yī)學(xué)的問世，情況才有了較大的改變，在循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下，大家開始嘗試制定各種疾病診治的臨床指南(以下簡稱“指南”)和共識。目前醫(yī)脈通網(wǎng)站顯示，該網(wǎng)站收入的指南已多達21 348份。

1 制定指南的意義和作用

制定和推廣各種疾病的指南作為規(guī)范醫(yī)療衛(wèi)生工作的一項重要舉措受到各國衛(wèi)生行政部門及醫(yī)學(xué)會的重視，其重要性自不待言。盡管會有少數(shù)人對于指南的制定與推廣采取不以為然、我行我素的態(tài)度，但是絕大多數(shù)醫(yī)生對于指南的制定、推廣、更新還是十分肯定和歡迎的。這是因為，指南是針對每一種疾病診斷方法、診斷標準、規(guī)范的治療方法作出明確的規(guī)定，采用程式化的流程，避免和減少不同醫(yī)院和不同醫(yī)生醫(yī)療水平的差異。通過制定、推廣指南還可以提高醫(yī)療工作的透明度，增強患者對于醫(yī)院和醫(yī)生的信任度，有效地、廣泛地規(guī)范臨床醫(yī)學(xué)行為，減少臨床實踐的隨意性和不一致性，避免不必要的診斷檢查操作，防止采用那些已經(jīng)過時或已被實踐證明無效、低效的治療手段和藥物，給廣大患者提供最佳的有效治療服務(wù),降低醫(yī)療風(fēng)險，減少醫(yī)療差錯和事故，改善醫(yī)患關(guān)系，最大程度地節(jié)省醫(yī)療衛(wèi)生開支，因而具有重要的社會意義和經(jīng)濟效益。

國外大約是從20世紀80年代末開始制定指南，之后各種指南的制定、推廣猶如雨后春筍，一發(fā)而不可遏止。國內(nèi)呼吸領(lǐng)域中第一個指南應(yīng)當(dāng)是1993年制定的支氣管哮喘診治指南，之后各種呼吸疾病指南和專家共識陸續(xù)推出，并定期進行更新和修訂，這從一個側(cè)面反映國內(nèi)呼吸病學(xué)的長足發(fā)展和臨床醫(yī)學(xué)水平的提高[1]。

2 指南制定的過程

不同國家指南的制定過程差異較大，很多指南并不符合基本的質(zhì)量標準。設(shè)定指南制定的標準有助于學(xué)術(shù)組織確保其推薦意見是以證據(jù)為基礎(chǔ)，并有助于指南使用者辨認高質(zhì)量指南。因此，作為一個擁有93個組織團體和89名成員(來自46個國家)的指南制定體系——國際指南網(wǎng)(guidelines international network,GIN)，組織跨國、跨學(xué)科專家們通過檢索PubMed、制定指南的組織機構(gòu)的網(wǎng)站、Google 學(xué)術(shù)搜索，檢索出與指南制定相關(guān)的手冊、草案和已發(fā)表文章等，從中確認并提出了高質(zhì)量的臨床實踐指南所應(yīng)具備的11項重要組分，見表1[2]。

表1 高質(zhì)量且值得信賴的指南所應(yīng)具備的重要組分

一個高水平的指南總是以充分的科學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)。高水平的指南需要關(guān)注方法和問題的選取、相關(guān)文獻的系統(tǒng)綜述、對推薦意見的闡述，以及后繼的宣傳推廣等步驟，見圖1。

圖1 指南制定的流程

2.1 高水平的指南應(yīng)具備的標準和特點

一個好的指南應(yīng)該做到：(1)基于對現(xiàn)有證據(jù)的系統(tǒng)分析；(2)來自專業(yè)團隊、各學(xué)科專家和主要相關(guān)團體代表，包括基層醫(yī)師代表共同協(xié)商制定；(3)適當(dāng)考慮患者群體的偏好；(4)制定過程透明，使干擾、偏倚和利益沖突最小化；(5)對各種備選干預(yù)措施及相應(yīng)的結(jié)局之間的關(guān)系提供合理的解釋，并對證據(jù)的質(zhì)量和推薦意見進行分級；(6)當(dāng)有重要新證據(jù)時對原有指南進行重新審議和修正。為此，近年來國內(nèi)又提出需要制定指南的指南[3-4]。

現(xiàn)以慢性阻塞性肺疾病(以下簡稱“慢阻肺”)全球策略(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)和國外的哮喘管理和預(yù)防的全球策略(global initiative for asthma,GINA)為例，說明國外高水平指南的幾個特點：(1)介紹指南制定指導(dǎo)者名單、科學(xué)委員會成員、與會者名單以及其他與指南制定相關(guān)的專家名單，以示對他們勞動、貢獻的尊重；(2)認真闡述相關(guān)方法，包括指南形成、修改過程，修改后指南的特色，采用證據(jù)的分級標準；(3)指南分設(shè)各個章節(jié)，每章之首有一個要點關(guān)鍵詞(key point)，每章中又有數(shù)量不等的圖，使人看后一目了然，更便于把握其要點、要領(lǐng)；(4)十分重要的是，指南中每一個重大的論述、建議都會同時附有足夠的證據(jù)及相應(yīng)的證據(jù)級別說明，增加了結(jié)論的可信性；(5)指南末尾附列出大量近期參考文獻以利于讀者查閱。

相形之下，國內(nèi)的指南卻存在不少問題，如方法學(xué)不規(guī)范、過程不透明、程序不合規(guī)以及缺乏利益沖突聲明等[5-6]，具體問題如下：(1)絕大多數(shù)指南是在翻譯國外指南基礎(chǔ)上，經(jīng)過部分專家(多為學(xué)組成員)討論修改而完成，缺少國內(nèi)第一手數(shù)據(jù)和經(jīng)驗；(2)其后指南的更新、修改也多是緊隨國外指南后面，亦步亦趨，比較被動、缺少創(chuàng)新；(3)指南發(fā)表后很少有人出面組織人力對于指南的實踐、應(yīng)用情況、存在問題、醫(yī)生的反應(yīng)進行調(diào)查。似乎指南一發(fā)表便大功告成，從此則束之高閣。

2.2 指南實施過程中必須強調(diào)個體化

指南的制定、發(fā)表、宣傳、實施、推廣的過程實際上是一個不斷實踐和提高的過程，其中非常重要的一個問題就是個體化問題。

就人類認識世界的程序而言，總是從認識個別的和特殊的事物開始，逐步擴展到認識一般事物。人們總是首先認識許多不同事物的特殊本質(zhì)，然后才有可能更進一步認識各種事物的共同本質(zhì)(共性)。當(dāng)人們已經(jīng)認識了這種共性后，即以這種共同的認知為指導(dǎo)，繼續(xù)深入研究那些尚未研究過或尚未深入研究的各種具體事物，找出其特殊的本質(zhì)。這樣才能不斷地補充、豐富和發(fā)展這種共同的本質(zhì)認識，使這種對共同的本質(zhì)認識不至于變成枯槁和僵死的東西。這是兩個認識過程：一個是由特殊到一般，一個是由一般到特殊。人類的認識總是這樣循環(huán)往復(fù)，而每一次循環(huán)都會使人類的認識提高一步，使之不斷地深化、全面、準確，這是符合人類認識規(guī)律的。制定一個科學(xué)指南，從提出問題，選取、審查相關(guān)文獻，對相關(guān)文獻進行分析，綜述，專家討論，到最后形成共識乃至形成指南。這就是一個從個性到共性，從特殊到一般，從實踐到理論的過程。一項指南的制定、發(fā)表并不代表人們對這一問題認識的終結(jié)，而只是進一步深入認識的開始。所以，有人形象地說“醫(yī)學(xué)指南是地板，而不是天花板”[7]。一項國際范圍的指南雖然具有國際范圍的普遍性，但是它尚不能保證完全涵蓋不同國家的特點。它只是提供了一個共性、普遍性的原則供大家參考，具體應(yīng)用中還要個體化，即結(jié)合各自臨床實踐的具體情況，也就是指南應(yīng)用中的本國化、本地化和個體化。國際醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)組織制定的各種指南大多是根據(jù)歐美各國國情、科研結(jié)果制定的。眾所周知，國人與歐美各國無論是遺傳背景，還是經(jīng)濟發(fā)展水平、生活水平和文化水平，乃至心理狀態(tài)都有很大差異，所以絕對不能照搬國外制定的各種醫(yī)學(xué)指南，即國際醫(yī)學(xué)指南必須要經(jīng)過本土化，然而這個過程并不是很簡單的語言翻譯和文辭修飾過程，這中間需要參照我們本國的具體國情、疾病診治方法和水平。而長期以來，國內(nèi)在這方面有很大的不足和缺陷，因此，國外醫(yī)學(xué)指南的本土化存在很大問題。此外，即使國內(nèi)自己制定的各種指南在實施的過程中也應(yīng)全面考慮全國各地的具體情況。我國幅員遼闊，擁有56個民族，14億人口，從南到北，從東到西，不僅經(jīng)濟發(fā)展水平不同、文化風(fēng)俗不同，生活習(xí)慣差異也很大，心理性格又各有特點，同時各地的醫(yī)療技術(shù)水平參差不齊，因而即使是國內(nèi)自己制定的各項指南在實施的過程中也必須綜合考慮上述諸方面的差異。至于指南貫徹實施的個體化，則是更重要的一個問題。世界上沒有完全相同的兩片樹葉，同樣，世界上也沒有完全相同的兩個病例，即使他們患的是同一種疾病。所以疾病的診治過程中的個體化是一種絕對的要求，這就是指南執(zhí)行中空間范疇個體化問題。只有這樣指南才會具有生命力，而不是一個空洞的教條。

談到醫(yī)學(xué)診治指南的個體化，目前認為至少應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)在以下幾個方面：

(1)應(yīng)用指南，特別是國際上的指南，一定要考慮到不同國度的差異。目前我國仍屬于發(fā)展中國家，我國人群平均體重低于歐美國家，因此在應(yīng)用藥物治療時，特別是不按公斤體重計算的藥物，必須考慮到國人體重小于國外的情況。某些藥物按照國外推薦的劑量應(yīng)用到國人身上可能會存在過量問題。又如目前我國仍舊是結(jié)核病高負擔(dān)的三個國家之一，慢阻肺或支氣管哮喘患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(包括吸入性、口服和靜脈注射劑)一定要想到在我國上述兩種慢病患者中合并肺結(jié)核，特別是存在陳舊性肺結(jié)核的比例高于國外，因而必須重視糖皮質(zhì)激素可能誘發(fā)結(jié)核病復(fù)發(fā)問題，即使吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled coticosteroid,ICS)也是如此。

(2)具體運用各項診治指南時應(yīng)當(dāng)考慮到患者的性別。如同樣是慢阻肺的患者，男女不同，在用藥時應(yīng)當(dāng)注意到性別差異，老年男性慢阻肺患者由于同時存在前列腺增生的比例較高，因而應(yīng)用長效抗膽堿能藥物(long-acting muscarine anticholinergic,LAMA)時必須警惕這類藥物可能引起或加重前列腺增生問題，用藥前應(yīng)當(dāng)提醒患者注意或同時采取一些預(yù)防措施。

(3)應(yīng)用指南時要具體考慮到患者的年齡。如在診斷慢阻肺時如果統(tǒng)一采用所謂的固定標準，即吸入支氣管舒張劑之后的FEV1/FVC<70%[FEV1：一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second)；FVC：用力肺活量(forced vital capacity)]，在老年人中可能出現(xiàn)一定程度的過度診斷，而在青年人中可能出現(xiàn)診斷不足問題。

(4)患者的文化水平不同對于疾病的理解，特別是治療措施的理解和應(yīng)用肯定存在差異，因而在具體實施各種治療措施時應(yīng)當(dāng)區(qū)別對待。青年人、文化水平較高的患者，應(yīng)用吸入療法用藥時稍加說明和示范，他們很快就能正確地使用藥物。相反，年齡大、文化水平低、聽力差的患者，不僅要反復(fù)向他們講解吸入藥物的方法，而且要手把手的示教，以后復(fù)診時還要多次檢查他們是否能正確吸入藥物，因為這是保證藥物和治療效果的基礎(chǔ)。

(5)具體應(yīng)用指南時還必須考慮到患者家中經(jīng)濟條件和對于現(xiàn)代醫(yī)療診治方法接受的程度。同樣一種疾病，應(yīng)用同一大類藥物，包括抗菌藥物和抗腫瘤藥物，在應(yīng)用的過程中務(wù)必考慮到患者家庭經(jīng)濟水平和承受能力。這樣可以有效地幫助患者選擇適當(dāng)?shù)脑\斷治療措施，這就需要我們醫(yī)生能夠設(shè)身處地與患者進行換位思考。

(6)現(xiàn)在醫(yī)界十分強調(diào)和提倡尊重患者的知情權(quán)，特別是患者對其診斷、疾病預(yù)后(主要是惡性腫瘤)情況的了解，原則上講這是正確的，但是在具體執(zhí)行時還應(yīng)當(dāng)考慮到不同患者的心理承受能力，不能一刀切，否則后果難以設(shè)想。

(7)有時還要考慮到患者的家庭狀況、婚姻情況。如果患者家庭和睦、子女孝順、家屬通情達理，診療措施很容易落實；相反，如果患者無兒無女，或有多個子女，但大家意見不一，落實診療措施時則會遇到很多困難。還有因為應(yīng)用醫(yī)學(xué)指南時我們要面對的是一個個鮮活的生命，會遇到千差萬別的生命因素、社會經(jīng)濟因素和技術(shù)因素，常常會遇到一些原來意想不到的問題和困難，需要我們具體情況具體分析，區(qū)別對待。

循證醫(yī)學(xué)又稱實證醫(yī)學(xué)、求證醫(yī)學(xué)，誕生于20世紀90年代，是臨床流行病學(xué)、現(xiàn)代信息學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)相結(jié)合的典范，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)強調(diào)必須嚴格根據(jù)科學(xué)證據(jù)采取防治疾病的各種措施，這是循證醫(yī)學(xué)的核心和靈魂。循證醫(yī)學(xué)認為，收集所有質(zhì)量可靠的隨機對照試驗后進行的Meta分析所獲得的證據(jù)可靠性最高(A級)，而臨床專家的經(jīng)驗只能屬于D級。循證醫(yī)學(xué)包括兩方面的含義，一是求證，即為解決臨床工作中面臨的問題進行科學(xué)的臨床研究或嚴格評估文獻以獲得最佳證據(jù)。二是用證，即謹慎地、明智地、明確地按照科學(xué)證據(jù)進行醫(yī)療決策，包括診斷決策、治療決策和預(yù)后決策，因此，循證醫(yī)學(xué)不僅僅是一種方法學(xué)，而且是一種嚴格的、系統(tǒng)的醫(yī)學(xué)實踐模式。它與傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)模式有很多不同。現(xiàn)有的指南實際上多數(shù)符合循證醫(yī)學(xué)模式。2015年美國開始啟動精準醫(yī)學(xué)計劃(precision medicine initiative)，精準醫(yī)學(xué)的核心其實就是將循證醫(yī)學(xué)研究獲得的結(jié)果準確地應(yīng)用于醫(yī)療活動中，包括更準確地應(yīng)用到每一個患者的診療過程中，達到療效最大化，所以精準醫(yī)學(xué)既是循證醫(yī)學(xué)的補充和深化，也是具體貫徹實施各項指南所必須遵循的原則，這就是循證醫(yī)學(xué)和精準醫(yī)學(xué)之間的辯證關(guān)系。

無論是國外的GINA還是國內(nèi)的哮喘診治指南，均強調(diào)哮喘患者治療的依從性對于提高哮喘控制水平具有十分重要的作用，因而應(yīng)當(dāng)對哮喘患者進行教育和管理，并提出若干建議，但是如何實施則缺乏具體辦法。筆者所在醫(yī)院呼吸科從1993年便開始探索哮喘患者的教育和管理工作，到2001年最終形成一整套的“三位一體”的教育管理模式。多次評估結(jié)果顯示，這種模式對于提高哮喘防控水平具有肯定的效果，筆者所在醫(yī)院哮喘患者協(xié)會成員的哮喘控制水平顯著高于同期國內(nèi)6家三級甲等醫(yī)院的水平[8]。20多年來，這些哮喘患者協(xié)會成員中無一人死于哮喘，同時此項工作極大地改善了醫(yī)患關(guān)系，增強了醫(yī)患信任度。同時，20年來全部哮喘患者中未發(fā)生一例醫(yī)療投訴，這本身就是對國內(nèi)外哮喘防治指南的細化和補充。

2014年GINA和GOLD[9-10]提出在哮喘和慢阻肺之外還存在一種疾病，當(dāng)時稱之為哮喘-慢阻肺重疊綜合征(asthma-COPD overlap syndrome,ACOS)，并提出相應(yīng)的診斷程序和診斷標準。在學(xué)習(xí)這些文獻過程中，筆者發(fā)現(xiàn)根本沒有必要在哮喘和慢阻肺之外再另加一個多余的ACOS，因為在ACOS的診斷、病情評估、治療和管理上都存在很多無法解決的問題。相反，如果不設(shè)ACOS照樣可以很好地處理兩種疾病相似和共存問題，為此筆者先后著書[11-12]和發(fā)表論文[13]明確表示不贊同再增加一個多余的ACOS，直到2019年年底，GOLD兩位主席在2020年GOLD的序言中明確表示今后不再使用ACOS這個名詞[14]，事實證明對于國外的權(quán)威指南也可以發(fā)表并堅持我們的觀點，只要這種觀點是有根據(jù)的和正確的。

3 指南應(yīng)當(dāng)不斷修訂和更新

從時間上來看，指南的制定和修改是一個不斷完善的漸進過程。通過制定、發(fā)布、宣傳、推廣、實踐，人們總會發(fā)現(xiàn)指南中某些需要修改的地方。更何況人類的疾病病因、發(fā)病現(xiàn)狀、臨床表現(xiàn)、診斷標準、治療方法、治療原則等也是在不斷變化的。我們對于疾病的診斷和治療手段也是在不斷發(fā)展、更新的。指南應(yīng)當(dāng)及時地反映出這些新的變化，這也是指南的生命力所在。在絕對的發(fā)展過程中各個具體過程的發(fā)展都是相對的，因而在絕對真理的長河中人們對于在各個發(fā)展階段上的具體過程的認識只具有相對真理性。無數(shù)相對真理之總和才是絕對真理。我們對于疾病防治的每一次認識的進步總是只有相對性，這也是符合科學(xué)認識的時空觀的。

下面將以GOLD為例，說明指南應(yīng)當(dāng)不斷修改和完善。GOLD最早制定于2001年，2011年之后每年均根據(jù)前一年相關(guān)領(lǐng)域新的研究結(jié)果更新一次。例如，2020年根據(jù)前幾年的研究結(jié)果提出廢棄前幾年采用的ACOS這一專有名詞，進而強調(diào)慢阻肺和哮喘是兩種不同的疾病，盡管兩者在某些方面具有相通或相似之處[14]。2019年年底到2020年新冠肺炎席卷全球，而慢阻肺患者又是新冠病毒的易感者，因而2021版GOLD更新版中特增添了第七章專門介紹慢阻肺和新冠肺炎相關(guān)問題，包括慢阻肺患者的有效防護，新冠肺炎的診斷和治療過程中的特殊問題[15]。又比如2017年之前GOLD中對于穩(wěn)定期慢阻肺的分級醫(yī)療規(guī)定，D組患者(按照癥狀的多少和發(fā)生急性加重次數(shù)多少分為A組～D組)治療方案時比較籠統(tǒng)的提出可以采用ICS加長效β2受體激動劑(long acting beta-agonists,LABA)或ICS加LABA和LAMA，但是沒有更明確規(guī)定具體在什么情況下才可以采用上述治療方案。到了2017年[16]和2018年[17]提出如果穩(wěn)定期慢阻肺患者為ACOS或外周血中嗜酸性粒細胞增多則可采用上述方案，但是仍沒有確定嗜酸性粒細胞增高的定義，直至2019年[18]和2020年[14]GOLD中明確指出凡是患者外周血中嗜酸性粒細胞大于0.3×109/L則可給予上述藥物治療，這就比以往的規(guī)定更加明確。同樣，國內(nèi)的慢阻肺診治指南也進行過多次修訂。

4 應(yīng)當(dāng)明確相關(guān)利益沖突問題

指南的制定和發(fā)表包括問題的提出，文獻檢索、評估及篩選，撰寫指南初稿并邀請多方面的專家進行深入討論，然后定稿和正式發(fā)表。這期間各方面的專家付出大量辛勤的勞動是必然的，然而其中還很可能因為開會場地、專家住宿、交通經(jīng)費等需要一些制藥企業(yè)或醫(yī)療設(shè)備制造企業(yè)的贊助，這就有可能出現(xiàn)指南中對于某種相關(guān)藥物使用的推薦及其推薦力度，診療中相關(guān)設(shè)備的使用是否會涉及相應(yīng)企業(yè)利益問題，即所謂利益沖突問題。因此，在每一項指南發(fā)表時一定要坦率地、如實地明確這一點，沒有相關(guān)企業(yè)利益沖突就寫明沒有利益沖突，如果在指南的制定發(fā)表過程中某個(些)企業(yè)參與其中，則應(yīng)實事求是地交代清楚，出現(xiàn)利益沖突的環(huán)節(jié)是如何處理的，以及如何減少、避免相關(guān)企業(yè)的干擾，這是一個原則問題，不能含混不清，否則遮遮掩掩反而會適得其反、欲蓋彌彰。

5 關(guān)于指南的幾點建議

首先,中華醫(yī)學(xué)會及下屬各分會應(yīng)組織人力共同制定一個有關(guān)制定指南的具體要求，包括明確制定指南的目的，這是高質(zhì)量、可以信賴的指南應(yīng)當(dāng)具備的重要組成部分，制定指南的具體流程、質(zhì)量檢測和驗收、發(fā)表要求，即制定指南的指南。

其次,各個學(xué)會要有計劃地組織學(xué)科骨干力量就一些重大學(xué)術(shù)問題進行大樣本的前瞻性研究，包括各種疾病的流行病學(xué)研究(患病率、高危因素)、診斷方法與水平、治療目標及策略、治療水平及預(yù)后判斷、衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)研究，對于這些重大問題的基本數(shù)據(jù)做到心中有數(shù)。這不僅會使中國的醫(yī)療決策在國際上更有話語權(quán)，而且會使指南的制定和修改有自己的依據(jù)，因而更有生命力。這種大型的流調(diào)必須有很好的質(zhì)量保證，可以有計劃地、分期分批進行，不能搞“大躍進”，一窩蜂式齊頭并進。要有的放矢、抓大放小。此外，還應(yīng)該強調(diào)中國特色，即針對我國臨床醫(yī)學(xué)中存在的主要問題進行研究。

再次，總會和各個分會還應(yīng)組織人力對于目前已經(jīng)發(fā)表的指南的實際應(yīng)用情況進行調(diào)研和評估，了解指南制定、宣傳、推廣、應(yīng)用中存在的問題，為以后修訂指南提供參考、借鑒。

最后，我們的專家決不能整天忙于解讀國外制定的各種指南，成為國外醫(yī)學(xué)指南的廉價傳聲筒，年復(fù)一年，周而復(fù)始，最后自己都找不到“北”了。