李麗 陳琳 潘凌 楊明 李思雨 曾越茜 彭永德 游利

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科(骨質(zhì)疏松亞專科)，上海 200080

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加和易于骨折為特征的代謝性骨病，骨質(zhì)疏松性骨折(脆性骨折)多發(fā)生于患者髖部、腰椎、橈骨遠端、肱骨近端等部位，其發(fā)生后展現(xiàn)出高致殘率和高死亡率，同時伴隨而來的高額醫(yī)療費用已成為一種主要公共衛(wèi)生負擔[1]。雖然我國目前50歲以上男性和女性骨質(zhì)疏松癥患病率分別為6 %和32.1 %，骨量減低發(fā)生率分別為46.9 %和45.9 %，但值得注意的是男性髖部骨折后死亡率至少是同齡女性的2倍[2]。老年人作為骨質(zhì)疏松癥的高發(fā)人群，同時也好發(fā)包括2型糖尿病以及心腦血管病在內(nèi)的其他疾病。如何在如此復(fù)雜的病情中準確快速的識別出脆性骨折風險較高的人群，并給予他們合適的預(yù)防和治療目前已被越來越多的人所關(guān)注。本研究回顧性分析了合并不同疾病的男性骨量異?；颊吖寝D(zhuǎn)換指標、骨密度及骨折的情況，并初步探討了各種危險因素與脆性骨折發(fā)生之間的相關(guān)性，以期在骨質(zhì)疏松癥患者脆性骨折的病情檢測、預(yù)防及診斷方面為臨床提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

對2006年1月至2017年12月在上海市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科骨質(zhì)疏松亞專科就診的男性骨量異?；颊哌M行回顧性研究。

1.1.1納入和排除標準：骨質(zhì)疏松癥納入標準：基于世界衛(wèi)生組織(WTO)推薦的診斷標準及2017年原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南標準以腰椎、股骨頸或髖部骨密度來判斷，50歲以下男性用Z值判定，即Z≤-2.0，即判定為骨質(zhì)疏松患者。對于大于50歲男性，用T值判定，-2.5

1.1.2分組：根據(jù)研究目的不同，將既往是否合并相應(yīng)慢性病的患者分別分為有或無糖尿病組、有或無慢性肝病組、有或無慢性腎病組、有或無慢性胃病組、有或無心血管疾病組、骨量減低組和骨質(zhì)疏松組。

1.2 方法

1.2.1病史資料的收集：記錄患者初診時的年齡、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、血鈣、血磷、25羥維生素D(25 hydroxy-vitamin D，25OHD)、骨密度值(腰椎、股骨頸、全髖)、骨轉(zhuǎn)換標志物、脆性骨折史以及并發(fā)其他疾病等資料。

1.2.2血鈣、血磷、25OHD和骨轉(zhuǎn)換標志物檢測：上午8:00～10:00采集入選者空腹靜脈血，將血清低溫離心分離后置于-80 ℃低溫保存。采用電化學(xué)發(fā)光法(羅氏E170，德國)定量檢測。檢測指標主要包括血鈣(calcium，Ca)、血磷(phosphorus，P)、血清骨鈣素(bone gamma-carboxyglutamic-acid-containing proteins，BGP)、Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽(cross-linked carboxy-terminal telopeptide of typeⅠcollagen，CTX)、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)和25OHD水平。批內(nèi)變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)和批間CV均<10 %。

1.2.3尿鈣/尿肌酐的測定：受檢者清晨空腹排出夜間尿后不喝水，留取清晨第二次尿的中段尿，且前一天不得服用鈣。尿鈣的檢測采用偶氮胂-III法，尿肌酐的測定采用肌氨酸氧化酶法，樣本均在全自動生化分析儀(美國亞培，Abottaeroset)上測定。測定尿鈣和尿肌酐方法的室內(nèi)變異系數(shù)(coefficientsofvariation，CV)分別為2.15 % 和2.56 %。

1.2.4骨密度測定：采用雙能X線骨密度吸收儀(GE-Lunar，Prodigy，美國)測定正位脊柱腰1～4(T1～4)和左側(cè)全髖關(guān)節(jié)(T全部)骨密度。測量前均行體模測試，L1～4CV值為1.5 %，股骨頸CV值為1.7 %。在骨密度測量中進行嚴格的質(zhì)量控制以排除測量誤差對診斷結(jié)果的干擾，并每年進行一次質(zhì)控試驗。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 合并不同疾病的男性骨量異常患者臨床基本資料比較

共有928例骨量異常的男性患者符合納入標準，如表1所示，合并T2DM患者的BMI高于不合并T2DM的患者(P<0.05)，其他資料如年齡、身高、體重、鈣、磷水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。有或無合并慢性肝病、慢性腎病、心腦血管疾病的患者均只有年齡的差異(P<0.05)，其他指標的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。而有或無合并慢性胃病的患者各項指標相比無差異(P>0.05)。骨質(zhì)疏松的患者身高略高于骨量減低的患者(P<0.05)，其他資料無差異(P>0.05)。從下表還可以看出，合并慢性胃病、心腦血管疾病和骨質(zhì)疏松癥的患者骨折發(fā)生率更高，但是這種差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 合并不同疾病的男性骨量異?；颊吲R床基本資料比較Table 1 Comparison of basic clinical data of male patients with abnormal bone mass with different

2.2 合并不同疾病的男性骨量異常患者骨轉(zhuǎn)換指標與骨密度的比較

合并T2DM的患者與對照組相比，BALP顯著降低(P<0.05)，但L1～4、股骨頸及全髖的骨密度卻明顯增高(P均<0.05)；有無合并慢性肝病的患者各項骨轉(zhuǎn)換指標和骨密度之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；合并慢性腎病的患者與對照組相比，β-CTX、BGP、PTH均明顯升高且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；合并慢性胃病的患者與對照組相比，全髖BMD明顯降低且有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；合并心腦血管疾病的患者與對照組相比，尿鈣/尿肌酐顯著降低(P<0.05)，而其余指標無差異(P均>0.05)；與骨量減低的患者相比，骨質(zhì)疏松組的β-CTX、25OHD、BALP顯著降低(P均<0.05)，而BGP、PTH卻明顯增高(P均<0.05)，其余指標的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 合并不同疾病的男性骨量異?；颊叩墓寝D(zhuǎn)換指標與骨密度的比較Table 2 Comparison of bone conversion indexes and bone mineral density in male patients with abnormal bone mass of different

2.3 骨折史與單因素骨相關(guān)指標Logistic回歸分析

單因素回歸分析提示患者年齡、體重、L1～4BMD、股骨頸BMD、全髖BMD、β-CTX、慢性胃病、骨質(zhì)疏松是骨折史的影響因素，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且提示骨折史與患者年齡、β-CTX、慢性胃病、骨質(zhì)疏松B值為正值，呈正相關(guān)，與體重、L1～4BMD、股骨頸BMD、全髖BMD呈負相關(guān)，與其余指標無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 骨折史與單因素骨相關(guān)指標Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of fracture history and univariate bone-related indicators

續(xù)表

2.4 骨折史的二分類Logistic回歸分析

將上述相關(guān)分析中P<0.1的指標納入回歸分析，而臨床經(jīng)驗認為合并糖尿病的患者骨折風險高，因此也將糖尿病納入回歸分析，見表4，可得出年齡(OR=1.027，P=0.029)、BALP(OR=1.011，P=0.022)、T2DM(OR=2.26，P=0.03)、骨質(zhì)疏松(OR=1.014，P=0.014)均是骨折的危險因素，而25OHD水平(OR=0.315，P=0.008)是保護因素。

表4 骨折史的Logtistic二元回歸分析Table 4 Logtistic binary regression analysis of fracture history

3 討論

在男性中，由于骨密度減低而導(dǎo)致骨折發(fā)生的危險因素有很多，例如年齡、體重減輕、缺乏運動、合并慢性肝病、慢性腎病、慢性胃炎、糖尿病、甲狀腺功能障礙、COPD、類風濕關(guān)節(jié)炎，或者長期使用皮質(zhì)類固醇、5-羥色胺再攝取抑制劑以及雌激素缺乏等，骨密度減低或骨吸收增加也會增加心血管疾病的風險，同時還會增加骨折的風險[3-10]。因此對于男性患者，需要全面評估他們合并的基礎(chǔ)疾病的情況，進行個體化分析與治療。

許多研究[11-14]已經(jīng)證實在老年男性中，高水平骨轉(zhuǎn)換可能是骨丟失和骨質(zhì)疏松癥的主要決定因素，與本研究的結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)年齡是骨折發(fā)生的危險因素，可能的機制[10,15]有：增齡可抑制成骨細胞增殖，誘導(dǎo)成骨細胞凋亡，也可以抑制破骨細胞分化和骨吸收，使得骨轉(zhuǎn)換水平迅速下降，還可增加骨硬化蛋白的表達，最終導(dǎo)致骨質(zhì)量受損和脆性增加。

許多研究[15-17]表明T2DM的患者骨代謝降低，骨密度正常或較高，但骨折風險增加，本研究的結(jié)果也支持這一觀點。另外，Hitomi等[18]的研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者的全因死亡率增加與骨密度降低和嚴重椎體骨折有關(guān)。其機制可能是[10,15-17]：慢性高血糖可抑制間充質(zhì)干細胞的成骨分化，且加速非酶糖基化的過程；其次，慢性炎癥、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、晚期糖基化終產(chǎn)物導(dǎo)致骨微結(jié)構(gòu)的惡化；并且OC、瘦素和胰島素也可干擾骨代謝。

此外，有許多研究[19-21]發(fā)現(xiàn)慢性胃炎與骨質(zhì)疏松和骨折發(fā)生有關(guān)，本研究的相關(guān)性分析也證實了這一點。首先，胃粘膜萎縮可導(dǎo)致胃酸分泌減少，進而抑制鈣的吸收；其次，幽門螺旋桿菌可增加促炎性因子、TNF、IL-1、IL-6的釋放，這些因子均可激活破骨細胞分化，最終增加骨吸收，降低骨量。同樣，長期使用質(zhì)子泵抑制劑也與骨密度下降和骨折發(fā)生有關(guān)。

另有證據(jù)[18,22]表明，骨質(zhì)疏松癥、心腦血管疾病和死亡率之間存在著關(guān)系。高膽固醇水平可破環(huán)骨的微結(jié)構(gòu)、降低骨強度，增加男性高轉(zhuǎn)化性骨質(zhì)疏松癥的風險。同時，成骨樣細胞以及包括骨鈣素(OC)在內(nèi)的幾種骨細胞產(chǎn)生的蛋白也存在于動脈粥樣硬化病變的血管中。雖然本研究未發(fā)現(xiàn)心腦血管疾病與骨質(zhì)疏松性骨折的顯著關(guān)系，可能是由于樣本量少的緣故，未來可以加大樣本進一步研究。

慢性腎臟疾病(CKD)的骨代謝異常通常與PTH分泌不足或分泌過多有關(guān)。研究[23-24]表明，CKD患者的BALP和PTH顯著升高，骨折風險增加，與本研究結(jié)果一致。此外，PTH分泌不足，尤其是在終末期腎病患者中，低水平的骨轉(zhuǎn)換對骨骼同樣有不利影響[10]。另有研究[25-26]發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝或慢性肝炎患者的骨密度減低，容易發(fā)生骨質(zhì)疏松，可能與胰島素抵抗和慢性炎癥有關(guān)，但確切的病理生理機制還不清楚。

另外，骨質(zhì)疏松癥是老年慢性阻塞性肺疾病患者常見的肺外效應(yīng)之一。許多研究[9,27]發(fā)現(xiàn)COPD患者的骨密度明顯低于正常人群，更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松和椎體骨折，從而使患者胸腔容積減少，進一步危及肺功能。這可能與持續(xù)缺氧、全身慢性炎癥、25OHD水平、高血糖、運動能力下降、頻繁使用糖皮質(zhì)激素等因素有關(guān)。由于本次明確診斷為COPD的患者較少，并未納入研究，今后可進一步關(guān)注此類患者，將其納入研究中。

綜上，在男性骨量異常患者中，對于年齡較大、β-CTX和BALP水平較高、合并慢性胃病以及2型糖尿病的患者，應(yīng)積極進行抗骨質(zhì)疏松干預(yù)及治療，以減少此類患者骨折的發(fā)生率。