呂欽諭（綜述） 陸佳晶 易正輝△（審校）

（1復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科 上海 200040；2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心普通精神科 上海 200030）

精神分裂癥（schizophrenia，SCH）是一種嚴(yán)重的精神障礙，臨床主要表現(xiàn)為陽(yáng)性癥狀（幻覺(jué)和妄想）、陰性癥狀（社交退縮、情感淡漠、情感遲鈍、言語(yǔ)貧乏、快感缺失）、認(rèn)知功能缺損、情感癥狀（焦慮、抑郁等）、敵對(duì)攻擊等行為。SCH 的發(fā)病機(jī)制與各種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的失調(diào)有關(guān)，包括多巴胺（dopamine，DA）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）和谷氨酸（glutamic acid，Glu）[1］，同時(shí)多巴胺功能亢進(jìn)[2］及谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體功能低下[3］被認(rèn)為是SCH 的主要發(fā)病原因。中腦邊緣系統(tǒng)DA 釋放增加導(dǎo)致D2 受體過(guò)度激活引起陽(yáng)性癥狀，中腦皮層系統(tǒng)DA 釋放減少導(dǎo)致D1 受體過(guò)度抑制引起陰性癥狀及認(rèn)知功能的損害，而DA 功能異常被認(rèn)為是繼發(fā)于前額葉皮層Glu 功能低下[4-5］。目前用于SCH 的藥物治療側(cè)重于拮抗多巴胺受體，主要是D2 受體，不僅會(huì)出現(xiàn)與D2 受體拮抗劑相關(guān)的不良反應(yīng)，如錐體外系癥狀和代謝紊亂（即體重增加）[6］，還會(huì)導(dǎo)致陰性癥狀及認(rèn)知功能損害，而目前缺乏有效針對(duì)陰性癥狀和認(rèn)知功能的藥物[7］。

大腦組胺能系統(tǒng)的作用已經(jīng)基本明確，其中組胺H3 受體（histamine H3 receptor，H3R）主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，能夠影響多種神經(jīng)遞質(zhì)，是一個(gè)重要的藥理靶點(diǎn)。目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出針對(duì)H3R 的多種配體[8-9］。這些配體參與多種疾病的病理生理學(xué)，例如睡眠障礙、阿爾茨海默病、精神分裂癥、注意缺陷多動(dòng)障礙、代謝綜合征（肥胖）、鼻腔炎癥性疾?。ㄟ^(guò)敏性鼻炎）和疼痛。國(guó)外有關(guān)H3R 與SCH的臨床前研究與臨床研究結(jié)果不一，而國(guó)內(nèi)罕有相關(guān)研究和綜述，精神科醫(yī)師對(duì)于組胺H 受體更多的關(guān)注在抗精神病藥物引起的不良反應(yīng)，而忽略了其調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)和多腦區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng)。因此，本文對(duì)組胺能H3R 在SCH 陰性癥狀和認(rèn)知功能中的研究進(jìn)展作一綜述，期望帶給國(guó)內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域研究人員和臨床醫(yī)師更多思考。

組胺和H3R組胺指存在于組織中的胺，由組胺酸脫羧酶合成，其首先在神經(jīng)系統(tǒng)外被發(fā)現(xiàn)。組胺在胃酸分泌、過(guò)敏原和炎癥的免疫反應(yīng)等過(guò)程中發(fā)揮重要生理作用。20 世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物大腦中存在一個(gè)明確的組胺能神經(jīng)系統(tǒng)[10］。因此組胺不僅是一種炎癥介質(zhì)和生物活性物質(zhì)，更是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。

組胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的生物合成和釋放是由組胺H3R 通過(guò)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）依賴性途徑調(diào)節(jié)的[11］。 1983年Arrang等[12］通過(guò)分析大鼠大腦皮層去極化切片對(duì)組胺釋放的抑制作用時(shí)發(fā)現(xiàn)了H3R。1987年，R-α-甲基組胺和硫哌酰胺分別作為選擇性H3 受體激動(dòng)劑和拮抗 劑 證 實(shí) 了該受體的存在[13］。 1999年Lovenberg等[14］克隆了人類H3R 基因，該基因編碼445 個(gè)氨基酸蛋白。 H3R 分為突觸前自身受體（短亞型的H3R）和異身受體（長(zhǎng)亞型的H3R）[15］。突觸前自身受體主要分布于乳頭結(jié)節(jié)核神經(jīng)元的胞體、樹(shù)突和軸突上，能抑制突觸囊泡內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放。異身受體主要存在于基底節(jié)、蒼白球、海馬和皮質(zhì)[16］，能調(diào)控與睡眠-覺(jué)醒有關(guān)的各種生物胺、乙酰膽堿（acetylcholine，ACH）、GABA、DA、5-HT、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）和Glu 的釋放[17-19］。與其他神經(jīng)遞質(zhì)不同，組胺的再攝取機(jī)制尚不清楚[18］。 在大腦中，組胺的合成局限于結(jié)節(jié)乳頭狀核，從下丘腦結(jié)節(jié)乳頭核發(fā)出的組胺能纖維投射到大腦的很多區(qū)域[20］，包括大腦皮層、海馬、紋狀體、丘腦、藍(lán)斑核以及脊髓。腦組織胺不僅調(diào)節(jié)多種穩(wěn)態(tài)功能，如體溫調(diào)節(jié)、液體平衡、能量代謝和應(yīng)激；而且參與許多過(guò)程，如晝夜節(jié)律、睡眠-覺(jué)醒周期、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、水和食物攝入、運(yùn)動(dòng)、性行為、注意力、記憶和學(xué)習(xí)，以及神經(jīng)元的高興奮性[18-19］。

H3R 不但調(diào)控組胺神經(jīng)元，也影響腦內(nèi)其他神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的活動(dòng)，從而調(diào)節(jié)多腦區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng)，提示大腦的組胺能神經(jīng)元系統(tǒng)可能與其他腦部疾病的精神病性癥狀、情感和認(rèn)知障礙的病理生理密切相關(guān)。因此，H3R 可以作為包括精神分裂癥在內(nèi)的各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新型藥物治療靶標(biāo)。

SCH 與H3R 拮抗劑SCH 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。經(jīng)典抗精神病藥在治療陽(yáng)性癥狀和防止精神病復(fù)發(fā)方面效果良好，但不良反應(yīng)明顯，如錐體外系癥狀和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；第二代非經(jīng)典抗精神病藥，極大減少了藥物不良反應(yīng)，但在改善陰性癥狀及認(rèn)知障礙方面仍效果甚微。因此，迫切需要一種全新的藥物，不僅對(duì)SCH 所有癥狀均有效，并且安全性高。H3R 可調(diào)節(jié)對(duì)認(rèn)知功能至關(guān)重要的多種神經(jīng)遞質(zhì)（包括組胺、DA 和ACH 等）的合成和釋放[21］。組胺能神經(jīng)元支配前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）和海馬參與學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程，H3R 拮抗劑可以增強(qiáng)動(dòng)物的多個(gè)認(rèn)知域[22］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，SCH 患者的腦脊液中N-甲基組增強(qiáng)[23-24］，并在SCH 患者的大腦中觀察 到H3R 的異常表 達(dá)[23］。 Jin 等[25］研究也 發(fā)現(xiàn)，H3R 在SCH 患者PFC 的特異性結(jié)合增加。此外，H3R 拮抗劑可以誘導(dǎo)Glu 釋放，而SCH 患者Glu活性低下[26］，H3R 拮抗劑可促使Glu 釋放增加，間接調(diào)節(jié)大腦PFC 的DA 水平。因此，H3R 拮抗劑將成為一種新作用機(jī)制的藥物。

H3R 及其拮抗劑與SCH 陰性癥狀有高達(dá)52.2% 的SCH 患者伴 有陰性癥 狀[27］。大腦前額 葉皮質(zhì)DA 功能不足是陰性癥狀的主要原因。陰性癥狀包括情感遲鈍、言語(yǔ)貧乏、社會(huì)退縮、意志減退、快感缺失，其加重了SCH 患者社會(huì)功能和生活質(zhì)量的損害，急需更好的治療手段。臨床前研究中，給予H3R 拮抗劑可以增加老鼠前額葉皮質(zhì)細(xì)胞外DA濃度，但不增加紋狀體處DA 濃度，可間接改善陰性癥狀。研究發(fā)現(xiàn)拮抗H3R 會(huì)導(dǎo)致組胺水平增加，增強(qiáng)突觸后H1 受體的激活，增強(qiáng)覺(jué)醒[28-30］，證明H3R拮抗劑具有促醒特性[31］，另外，組胺在光/暗循環(huán)中起重要作用，組胺水平在清醒期間增加，在睡眠期間下降到基線水平[32-33］。因此，H3R 阻斷后導(dǎo)致組胺神經(jīng)傳遞增強(qiáng)，進(jìn)而提高日間嗜睡癥患者的覺(jué)醒和警惕性[28］。最近發(fā)現(xiàn)DA 的5 個(gè)受體亞型均在組胺神經(jīng)元上有明顯表達(dá)，而且組胺神經(jīng)元能攝取左旋多巴并用本身的多巴脫羧酶將其脫羧為DA，繼而能通過(guò)組胺投射到紋狀體的通路將DA 釋放于紋狀體運(yùn)動(dòng)調(diào)控系統(tǒng)[33］。有關(guān)H3R 對(duì)陰性癥狀調(diào)節(jié)作用的研究較少，有研究發(fā)表了兩種H3R 拮抗劑的結(jié)果：ABT-288[34］和GSK239512[35］這兩種化合物在抗精神病藥物的輔助作用下對(duì)陰性癥狀沒(méi)有明顯的效果。目前來(lái)看，在為數(shù)不多的研究中，H3R 及拮抗劑對(duì)SCH 陰性癥狀的作用在臨床前研究中存有優(yōu)勢(shì)，需要進(jìn)一步開(kāi)展臨床研究。

H3R 及其拮抗劑與SCH 的認(rèn)知功能認(rèn)知缺陷是SCH 的核心癥狀之一，也是原發(fā)性損害。認(rèn)知功能受損越重，SCH 患者的預(yù)后越差。據(jù)報(bào)道，約有80% 的SCH 患者由于認(rèn)知功能受損無(wú)法正常工作[36］。有研究顯示，與SCH 認(rèn)知功能損害相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)除DA 外，還有組胺能、5-羥色胺能、去甲腎上腺素能、乙酰膽堿能、谷氨酸能和γ-氨基丁酸能神經(jīng)元的參與[37］。對(duì)SCH 患者尸腦分析后發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，經(jīng)過(guò)藥物治療的患者大腦PFC 的海馬CA2 區(qū)顯示出不同的H3R 結(jié)合，表明H3R 在認(rèn)知調(diào)節(jié)中起作用。H3R 拮抗劑對(duì)SCH 認(rèn)知缺陷有治療效果[1，38］，可能由于H3R 拮抗劑具有促醒特性，其喚醒效應(yīng)與大腦皮質(zhì)節(jié)律快速結(jié)合，這些節(jié)律與更高的腦功能相關(guān)，如警覺(jué)性、注意力和認(rèn)知[29，32］；也可能與H3R 拮抗劑能增加其他參與認(rèn)知的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放有關(guān)，如前額葉皮質(zhì)中的ACH、前扣帶回皮質(zhì)和海馬[39-40］、前額葉皮質(zhì)和前扣帶回皮質(zhì)中的DA[40-41］及前扣帶回皮質(zhì)中的鳥(niǎo)嘌呤[40］，但是H3R 拮抗劑影響這些神經(jīng)遞質(zhì)釋放的機(jī)制比較復(fù)雜。此外，也有研究提示H3R 拮抗劑與參與認(rèn)知過(guò)程的諸多神經(jīng)通路有關(guān)，包括環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）/腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）途徑，磷脂酰肌醇-3- 羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）/叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O1（forkhead transcription factor，F(xiàn)oxO1）途徑的小膠質(zhì)細(xì)胞活化等，但其具體機(jī)制需進(jìn)一步研究與驗(yàn)證[42-43］。

臨床前研究 一些臨床前研究表明組胺神經(jīng)傳遞在認(rèn)知過(guò)程中起作用。非咪唑類H3R 拮抗劑BF2.649（Pitolisant、Triprolisant）能增加大鼠前額葉皮質(zhì)和海馬微透析液中的ACH 和前額葉皮質(zhì)中的DA[44］，而由伏隔核組成的紋狀體復(fù)合體中DA 濃度沒(méi)有增加。因此，Pitolisant 可用于覺(jué)醒、記憶缺陷和其他認(rèn)知障礙[45］。 DL-77是一種結(jié)構(gòu)上與Pitolisant 密切相關(guān)的化合物，它通過(guò)在不同記憶階段的作用來(lái)提高認(rèn)知，證明了H3R 對(duì)治療改善神經(jīng)精神障礙相關(guān)認(rèn)知癥狀可能有意義[46］。 JNJ-5207852 能不同程度改善由戊四唑（pentylenetetrazole，PTZ）誘發(fā)的斷奶小鼠記憶障礙[47］；ABT-238 和ABT-288 能提高注意缺陷大鼠和小鼠的認(rèn)知和空間記憶[41，48］；GSK-189254 和GSK-239512 在許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能夠改善注意力和記憶模型[49-50］；PF-03654746 在阿爾茲海默病識(shí)別模型中是 有 效 的[21，45，51］。 CEP-26401（Irdabisant）可 以 提 高老鼠的社交能力短期記憶識(shí)別模型[52］，同時(shí)提示Irdabisant 在嚙齒動(dòng)物模型中具有較強(qiáng)的行為效應(yīng)；SAR-110894 逆轉(zhuǎn)了嚙齒動(dòng)物Y-迷宮試驗(yàn)中工作記憶的缺失[9］，SAR-110894 在與精神分裂癥相關(guān)的不同認(rèn)知障礙動(dòng)物模型中的有效性也得到了證明[53］；ABT-239 和A-431404 可減少氯胺酮與MK-801 引起的大鼠認(rèn)知功能障礙，比標(biāo)準(zhǔn)抗精神病藥物（如奧氮平或利培酮）有更好的效果[54］。S38093 被發(fā)現(xiàn)能夠誘導(dǎo)對(duì)海馬BDNF 中BDNF-Ⅸ、BDNF-Ⅳ和BDNF-Ⅰ轉(zhuǎn)錄本年齡依賴性效應(yīng)的逆轉(zhuǎn)，且慢性S38093 治療能夠顯著改善老年小鼠在情境辨別測(cè)試中的表現(xiàn)[55］，與此相類似，S47445 同樣在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證明具有記憶增強(qiáng)作用[56］。Thioperamide 與Betahistine 則被發(fā)現(xiàn)能夠減輕記憶力減退，促進(jìn)小鼠遺忘記憶的短暫恢復(fù)[57-58］。值得注意的是，低劑量Enerisant（0.03～0.3 mg/kg，p.o.）的使用在小鼠中能夠改善由東莨菪堿導(dǎo)致的認(rèn)知缺損，但高劑量（3～10 mg/kg，p.o.）則導(dǎo)致促覺(jué)醒作用，提示H3R拮抗劑的劑量與作用之間可能存在一定關(guān)聯(lián)[59］。

臨床研究 在一系列的臨床研究中，Pitolisant有較好的療效，在一項(xiàng)改善SCH 相關(guān)的認(rèn)知障礙的Ⅱ期臨床研究（ClinicalTrials. gov 試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：NCT00690274）中，當(dāng)pitolisant 的劑量為20 mg/d，H3R 拮抗劑顯示出對(duì)記憶障礙相關(guān)癥狀具有治療價(jià)值，并顯示了該疾病患者的前認(rèn)知效應(yīng)。一項(xiàng)關(guān)于ABT-288 治療與SCH 相關(guān)的認(rèn)知障礙有效性的研究表明，SCH 癥狀在整個(gè)研究過(guò)程中保持穩(wěn)定，然而，與ABT-288（ClinicalTrials.gov 試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：NCT01077700）有關(guān)的心理和睡眠不良事件的發(fā)生率增加[34］。GSK239512 評(píng)價(jià)其在SCH 中的療效和安全性的研究目前也完成了第二階段（ClinicalTrials.gov 試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：NCT01009060），發(fā)現(xiàn)只有信息“處理速度”優(yōu)于安慰劑（ES=-0.46），并未有證據(jù)表明該人群中GSK239512 對(duì)SCH 認(rèn)知障礙有整體改善[33］。CEP-26401（Irdabisant）完成了臨床研究的第一階段（ClinicalTrials.gov 試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：NCT01903824），該研究涉及健康受試者的認(rèn)知和睡眠-覺(jué)醒適應(yīng)癥的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)，但沒(méi)有披露這些研究的臨床結(jié)果[60］。MK-0249 對(duì)與SCH 相關(guān)的認(rèn)知缺陷療效的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：NCT00506077）結(jié)果顯示，SCH 患者服用10 mg/d 的MK-0249，4 周后其療效不優(yōu)于安慰劑[61］。

在臨床前的實(shí)驗(yàn)記憶模型中，研究者們觀察到了許多H3R 拮抗劑的臨床前優(yōu)勢(shì)，包括它們有改變認(rèn)知衰退的能力，特別是促覺(jué)醒作用，改善短期記憶，提高注意力。然而，到目前為止H3R 拮抗劑的臨床試驗(yàn)中，對(duì)改善SCH 認(rèn)知缺陷的研究結(jié)論差異較大。即便如此，仍有許多H3R 拮抗劑的藥物正在進(jìn)行第二和第三階段的臨床研究，很多臨床結(jié)果也并未完全披露。因此，H3R 拮抗劑的未來(lái)還是充滿挑戰(zhàn)和期望。

結(jié)語(yǔ)SCH 病理機(jī)制復(fù)雜，目前尚無(wú)針對(duì)陰性癥狀和認(rèn)知功能特別有效的治療藥物，因此迫切需要尋找新的治療靶點(diǎn)。組胺不僅是一種炎癥介質(zhì)和生物活性物質(zhì)，還是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。H3R 幾乎完全由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞和外周神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)，組胺能系統(tǒng)對(duì)不同的大腦功能（從運(yùn)動(dòng)到認(rèn)知過(guò)程）發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。

雖然目前臨床前研究與臨床研究結(jié)果差異巨大，影響了發(fā)展H3R 的信心，但目前仍然有許多正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估這些藥物的效果。隨著研究工具及生物基因工程等革新技術(shù)的逐漸發(fā)展，相信會(huì)有部分H3R 及拮抗劑被發(fā)展為治療SCH 的陰性癥狀和認(rèn)知缺損方面的新藥。未來(lái)，通過(guò)確定H3R 在幾個(gè)神經(jīng)回路不同細(xì)胞中的精確表達(dá)（如皮質(zhì)-丘腦回路和中腦皮質(zhì)-邊緣回路），將有助于了解組胺能系統(tǒng)參與大腦生物活動(dòng)的情況（如運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的控制、認(rèn)知和睡眠-覺(jué)醒周期）。今后需要更多的臨床研究來(lái)評(píng)估或證實(shí)H3R 配體在精神疾病中的作用。

作者貢獻(xiàn)聲明呂欽諭 文獻(xiàn)調(diào)研，綜述構(gòu)思、撰寫(xiě)和修訂。陸佳晶 文獻(xiàn)整理，綜述撰寫(xiě)和修訂。易正輝 寫(xiě)作指導(dǎo)和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。