羅凌霄 符忠蓬 崔 璨 曾健平 孫小怡 汪 清 隋 龍 叢 青

（復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科 上海 200011）

子宮體惡性腫瘤是僅次于宮頸癌的全球女性生殖系統(tǒng)第二大腫瘤，發(fā)病率逐年上升（約占女性癌癥的4.4%），子宮內膜癌是其最常見的腫瘤[1-3］。子宮內膜病變常表現(xiàn)為不規(guī)則陰道出血，如月經(jīng)過多、淋漓不盡等，病理類型包括子宮內膜息肉、子宮內膜增生（伴或不伴不典型增生）和子宮內膜惡性病變等，其中不典型增生為癌前病變[4-5］。

臨床上常用經(jīng)陰道彩色多普勒超聲（transvaginal sonography，TVS）檢查子宮內膜，對宮腔占位或內膜增厚患者常行組織病理檢查排除惡性病變[6.7］。 國際內膜腫瘤分析組（International Endometrial Tumor Analysis，IETA group）2010 發(fā)布了子宮內膜和宮腔的超聲術語、定義和測量共識[8］，指出超聲檢查子宮內膜同質、前后對稱為回聲均勻，而子宮內膜異質、不對稱或囊性為回聲不均。臨床上，TVS 有時僅提示內膜回聲不均，未提示宮腔占位。內膜回聲是否均勻是穩(wěn)定可靠的影像學評估描述指標之一[9］，但對于超聲提示無宮腔占位、僅內膜回聲不均的臨床研究非常少[10-11］，內膜回聲不均與子宮內膜病變的相關性值得探索。

宮腔鏡直視下內膜定位活檢比盲刮準確性高，是鑒別正常內膜和異常內膜的金標準[12］。本研究對陰超提示子宮內膜回聲不均并行宮腔鏡檢查的患者進行回顧性分析，結合病史、超聲圖像資料和病理結果，分組進行統(tǒng)計分析，以評估超聲提示內膜回聲不均的臨床價值，為早期診斷子宮內膜惡性腫瘤提供依據(jù)。

資料和方法

資料來源收集復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院2015年1月—2018年12月陰超提示內膜回聲不均并行宮腔鏡以及組織病理檢查的患者，排除標準：（1）TVS 提示內膜有占位性病變；（2）近期有過激素補充治療（尤其是雌激素治療），乳腺癌后應用他莫西芬等激素干預的患者；（3）合并其他惡性腫瘤病史，妊娠相關并發(fā)癥。 納入內膜回聲不均患者共869例，所有入組病例無服用外源性雌激素及其他惡性腫瘤史，臨床病例資料完整。術后病理診斷內膜不典型增生及惡性病變者為研究組，內膜正?；蛄夹圆∽冋邽閷φ战M。

分析參數(shù)參考相關文獻和臨床惡變高危因素，記錄并分析患者如下的參數(shù)資料：年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、臨床表現(xiàn)、其他內科合并癥（如高血壓、糖尿病等）、生育情況等臨床資料。絕經(jīng)定義為停經(jīng)至少1年，臨床表現(xiàn)分為體檢發(fā)現(xiàn)、育齡期不規(guī)則陰道流血（包括周期、經(jīng)期、經(jīng)量改變，月經(jīng)間期出血）和絕經(jīng)后陰道流血。選擇癌癥篩查常用分界值50歲為年齡臨界值。本研究中內膜不典型增生及惡變共47例，其中，2例內膜厚度3 mm和1例4 mm，44例（93.62%，44/47）均≥7 mm，基于此，我們將子宮內膜厚度分為＜7 mm 和≥7 mm兩組。因此，盡管TVS 提示子宮內膜厚度＜5 mm 是排除絕經(jīng)后婦女子宮內膜病變的常用方法[13］，本研究并未選擇5 mm作為臨界值。

超聲設備全部患者均由經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)生進行TVS 檢查，采用美國GE公司（GE Healthcare Ultrasound， Milwaukee， WI， USA）Voluson 730 Expert、Voluson E8或飛利浦公司（Philip Ultrasound，Bothell，WA，USA）HD11_XE等彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率5～9 MHz。

統(tǒng)計學方法以患者是否有內膜癌前或惡性病變?yōu)槎诸惤Y局變量，對年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、臨床表現(xiàn)、其他內科合并癥、生育情況等可能的影響因素進行單因素Logistic 回歸分析，再通過多因素Logistic 回歸模型，構建受試者工作特征曲線（ROC），計算ROC曲線下面積（AUC）。 應 用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

子宮內膜回聲不均患者宮腔鏡下組織病理結果宮腔鏡下定位活檢組織病理結果表明，超聲提示內膜回聲不均患者中，56.04%（487/869）患者的內膜正常，43.96%（382/869）為病變內膜，其中，38.55%（335/869）為良性病變，5.41%（47/869）為內膜不典型增生或惡性病變。對照組（n=822）包括子宮內膜息肉、內膜增生紊亂、內膜增生不伴不典型增生；研究組（n=47）包括內膜不典型增生、內膜樣腺癌、子宮內膜混合性腫瘤、透明細胞癌、癌肉瘤和腺肉瘤（圖1，表1～2）。

圖1 內膜不均及內膜均勻的超聲及宮腔鏡圖像Fig 1 Ultrasound and hysteroscopy image of non‐uniform and uniform endometrial echogenicity.

表1 內膜回聲不均患者宮腔鏡下組織活檢結果Tab 1 Histopathological results of hysteroscopy‐directed biopsy in patients with non‐uniform endometrial echogenicity

表2 27例子宮內膜惡變患者臨床資料Tab 2 Clinical features of 27 women with carcinoma

子宮內膜回聲不均患者發(fā)生內膜癌前/惡性病變的單因素Logistic 分析單因素Logistic 分析表明，研究組與對照組在年齡[（52.06±15.38）vs.（47.53±13.79）歲，P=0.031］、內膜厚度[（11.77±4.74）mmvs.（9.84±4.96）mm，P=0.011］、異 常 子宮出血（P＜0.001）差異有統(tǒng)計學意義。是否絕經(jīng)、是否有內科合并癥以及生育史在兩組之間差異無統(tǒng)計學意義。研究組中34.04%（16/47）的患者表現(xiàn)為育齡期不規(guī)則陰道出血（abnormal uterine bleeding，AUB），36.17%（17/47）為絕經(jīng)后陰道出血，而有29.79%（14/47）的患者為體檢偶然發(fā)現(xiàn)（表3）。

表3 內膜回聲不均患者發(fā)生內膜癌前或惡性病變的單因素Logistic 分析Tab 3 Univariate Logistic regression for risk factors of atypical endometrial hyperplasia and carcinoma in patients with non‐uniform endometrium [±s，or n（%）］

表3 內膜回聲不均患者發(fā)生內膜癌前或惡性病變的單因素Logistic 分析Tab 3 Univariate Logistic regression for risk factors of atypical endometrial hyperplasia and carcinoma in patients with non‐uniform endometrium [±s，or n（%）］

P value was derived from the univariable association analyses between each of the clinical variables and pathological diagnosis.AUB：Abnormal uterine bleeding.

Characteristics Age（y）Age＜50 y≥50 y Menopausal status Postmenopause Premenopause Medical comorbidities No Yes Clinical manifestations Health check-ups AUB before menopause Postmenopausal bleeding Gravidity≤12-3≥4 Endometrial thickness（mm）Endometrial thickness＜7 mm≥7 mm Endometrium without atypical hyperplasia and carcinoma[n=822（94.59%）］47.53±13.79455（55.35%）367（44.65%）327（38.93%）495（61.07%）692（84.18%）130（15.82%）515（62.65%）227（27.62%）80（9.73%）233（28.34%）488（59.37%）101（12.29%）9.84±4.96216（26.28%）606（73.72%）Endometrium with atypical hyperplasia and carcinoma[n=47（5.41%）］52.06±15.3819（40.43%）28（59.57%）23（48.94%）24（51.06%）35（74.47%）12（25.53%）14（29.79%）16（34.04%）17（36.17%）13（27.66%）30（63.83%）4（8.51%）11.77±4.743（6.38%）44（93.62%）OR（95%CI）1.024（1.002-1.047）ref 1.827（1.004-3.324）ref 1.451（0.805-2.614）ref 1.825（0.923-3.609）ref 2.593（1.244-5.402）7.817（3.709-16.475 ref 1.102（0.564-2.152）0.710（0.226-2.230）1.063（1.014-1.114）ref 5.228（1.607-17.009）P-value 0.0310.0480.2150.0840.011＜0.0010.7760.5570.0110.006

內膜回聲不均患者發(fā)生內膜癌前/惡性病變的多因素Logistic 分析將單因素Logistic 分析中P＜0.05 的3 個變量——年齡、內膜厚度、異常子宮出血納入到多因素分析中，考慮到既往眾多研究提示絕經(jīng)狀態(tài)與子宮內膜病變存在相關性[14-16］，因此也將是否絕經(jīng)納入到多因素Logistic 分析中。其中年齡≥50歲（OR：3.498，95%CI：1.209～10.124，P=0.021）、異常子宮出血（OR：2.903，95%CI：1.904～4.425，P＜0.001）、內膜厚度≥7 mm（OR：6.411，95%CI：1.921～21.392，P=0.003）是子宮內膜發(fā)生癌前或惡性病變的高危因素。

ROC 曲線根據(jù)表4 中的結果得到回歸方程為 ：P=1/1+e-Y， Y=-8.793+1.252×Age-0.889×Meno-pause+1.066×AUB+1.857×Thickness，并繪制 出ROC 曲 線。 AUC 為0.749，95%CI 為0.671～0.828（P＜0.001，圖2）?？梢妰饶せ芈暡痪颊呗?lián)合年齡、是否絕經(jīng)、是否有異常子宮出血及內膜厚度等因素，對內膜病變的診斷具有一定的價值。

圖2 內膜回聲不均患者多因素Logistic 回歸模型預測的ROC 曲線圖Fig 2 The receiver operator characteristic（ROC）curve of multivariate Logistic regression of the risk factors of endometrial lesions for non‐uniform endometrial echogenicity

表4 內膜回聲不均患者發(fā)生內膜癌前或惡性病變的多因素Logistic 回歸分析Tab 4 Multivariate Logistic regression for risk factors of atypical endometrial hyperplasia and carcinoma in patients with non‐uniform endometrium

討論

TVS 是檢查內膜最常用的方法，具有無創(chuàng)、方便、準確性較高的優(yōu)點，已被廣泛應用于子宮內膜檢查。超聲檢查子宮內膜回聲均勻，即同質、前后對稱，提示內膜正常。在子宮內膜癌患者中，TVS多提示子宮內膜增厚或子宮腔內占位[17］。然而對于超聲提示無宮腔占位、內膜回聲不均的患者，子宮內膜回聲不均的臨床意義目前尚不明確，缺乏相關臨床研究及指南。Epstein 等[10］對1714 名子宮內膜癌患者進行了前瞻性多中心研究，結果發(fā)現(xiàn)TVS提示內膜回聲不均的患者預后較差（差異為7%；95%CI：1%～13%）。 Dueholm 等[18］提出使用超聲圖像特征預測子宮內膜癌的評分系統(tǒng)，其中危險因素包括子宮內膜回聲是否均勻。Ying 等[19］通過超聲造影發(fā)現(xiàn)65.8% 的內膜癌都存在內膜回聲不均勻增強。本研究對869例超聲提示內膜回聲不均且無宮腔占位的患者進行宮腔鏡檢查，發(fā)現(xiàn)近一半（44.41%）的患者被診斷為子宮內膜病變，且多于5%（5.37%）的患者為癌前或惡性病變，超出了小概率事件的范圍。除此之外，近1/3（29.79%，14/47）的癌前或惡性病變患者是因為體檢行陰超檢查偶然發(fā)現(xiàn)，表明超聲提示子宮內膜回聲不均對于早期診斷子宮內膜癌前或惡性病變具有顯著臨床意義。

本研究的病理結果顯示除子宮內膜樣腺癌外，有其他4 種特殊類型子宮體惡性腫瘤，包括子宮內膜混合性腫瘤（透明細胞癌和內膜樣腺癌）、透明細胞癌、內膜癌肉瘤及內膜腺肉瘤，共計6 名患者。透明細胞癌常見于絕經(jīng)后婦女，多發(fā)于萎縮性子宮內膜或息肉，雌孕激素受體表達陰性，惡性程度高，易發(fā)生子宮外的遠處轉移。癌肉瘤是一種罕見類型的雙向分化惡性腫瘤，既含惡性上皮成分，又含惡性間質成分，也稱為惡性混合型苗勒管瘤[20］。子宮癌肉瘤的病灶在不同時期、以及向不同方向生長的超聲表現(xiàn)不同，最早期時的內膜與正常內膜超聲表現(xiàn)無明顯差異，病變進展過程中若病灶彌漫性生長，則內膜會增厚或不均，壞死囊變較為常見[21］，也可形成宮腔內息肉樣腫塊、侵犯深肌層，甚至累及腹膜[22］。子宮腺肉瘤多為影像學檢查發(fā)現(xiàn)，常表現(xiàn)為宮頸、宮腔占位性病變或子宮體積增大，多呈不均質低回聲，部分顯示血流信號豐富[23］，有研究表明腺肉瘤與子宮內膜異位癥相關，也有研究表明與雌激素水平及雌激素受體相關[24］。內膜樣腺癌超聲表現(xiàn)與其他惡性子宮病變之間無明顯特異性，超聲檢查異常行臨床診刮或宮腔鏡進一步檢查從而明確診斷。

本研究為單中心回顧性分析子宮內膜回聲不均行宮腔鏡檢查患者，存在一定選擇性偏移。但由于宮腔鏡相較于分段診刮更準確可靠，是診斷子宮內膜病變的金標準。近十年來隨著宮腔鏡的普及，復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院對臨床考慮子宮內膜病變可能的患者（包括內膜回聲不均和宮腔占位）均進行宮腔鏡檢查，盡可能減少漏撿。

綜上所述，本文通過回顧性分析子宮內膜回聲不均且無宮腔占位患者的宮腔鏡檢查組織學結果和臨床特點，表明超聲提示子宮內膜回聲不均對早期診斷子宮內膜癌前和惡性病變具有重要意義。多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡≥50歲，異常子宮出血，內膜厚度≥7 mm，是發(fā)生癌前或惡變的危險因素。

作者貢獻聲明羅凌霄 文獻調研和整理，研究構思和設計，數(shù)據(jù)整理和分析，論文撰寫。符忠蓬研究構思和設計。崔璨，曾健平，孫小怡 數(shù)據(jù)整理。汪清，隋龍，叢青 論文修訂，研究構思和設計。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。