成知叡， 劉福生， 王蘇妹， 孫琛琛， 靳 輝， 胡 曼， 方曉磊

(1.北京中醫(yī)藥大學， 北京 100029 2.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院， 北京 100078)

腦卒中是由于血管堵塞或腦部血管突然破裂造成血液無法流入大腦，進而引發(fā)腦組織損傷的一組疾病。腦卒中包括缺血性和出血性腦卒中，其中缺血性卒中的發(fā)病率遠高于出血性卒中，占腦卒中總數(shù)的60%～70%[1]。急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、高復發(fā)率及低治愈率的特點，是目前致殘率、致死率最高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，對人類生命健康威脅甚大[2]。根據(jù)其病理生理機制，其早期西醫(yī)治療首要目的是使阻塞血管再通，并恢復有效再灌注。主要以溶栓、取栓和使用抗凝藥物等治療方式，實現(xiàn)血流再灌注以挽救缺血半暗帶的神經(jīng)組織。阿替普酶靜脈溶栓是治療AIS患者最有效的治療方法，早期血管內治療可以減輕損傷程度，促進功能恢復。研究表明，早期靜脈溶栓干預可顯著改善腦卒中患者的神經(jīng)功能。因此，靜脈注射組織纖溶酶原激活劑是AIS治療的重點[3]。然而，溶栓治療的現(xiàn)狀仍然不容樂觀，阿替普酶靜脈溶栓治療并未被廣泛采用，特別是在發(fā)展中國家。此外，溶栓時間窗的限制使得好大一部分患者無法接受溶栓治療，就算時間窗內到達醫(yī)院，也因為各式各樣的原因最終有很大一部分患者未能接受溶栓治療。除了嚴格的時間窗限制外，阿替普酶的高成本也是阻礙靜脈溶栓治療廣泛應用的兩個重要因素。目前，對于阿替普酶靜脈溶栓對AIS療效及遠期預后的研究資料較少，尚未達成共識[4]。因此，本研究旨在通過匯集國內高質量的臨床試驗，為進一步的臨床治療提供可靠的循證醫(yī)學。本研究旨在進行了一項新的meta分析來評估靜脈溶栓對AIS患者療效，為后續(xù)臨床治療提供指導以及循證醫(yī)學基礎。

1 資料與方法

1.1臨床資料

1.1.1研究設計：公開發(fā)表的臨床隨機對照試驗(RCT)

1.1.2納入標準：①試驗選擇研究依據(jù)公認、權威的缺血性腦卒中診斷標準，其診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中的診斷標準。經(jīng)CT和MRI檢查確診為急性缺血性卒中的成年患者；②文獻中所選患者不合并嚴重器質性疾病及并發(fā)癥；③試驗措施為阿替普酶靜脈溶栓治療；④預期獲得的結局判定標準明確。

1.1.3排除標準：①動物研究；②摘要、病例報道和會議論文；③重復發(fā)表的研究；④無法獲得可用數(shù)據(jù)的研究。

1.1.4干預措施：對照組為基礎治療，基礎治療包括臥床休息、避免激動,應用甘露醇脫水降顱壓,維持水、電解質平衡,應用神經(jīng)營養(yǎng)藥物,血壓較高者予降壓藥物控制血壓,防治感染及消化道出血以及其他對癥支持治療。治療組在基礎治療之上，給予阿替普酶靜脈溶栓治療：阿替普酶劑量為0.9mg/kg，最大劑量為90mg，首劑量10%在注射器內混勻，緩慢靜脈推注，持續(xù)1min以上。將剩余的90%加入液體以輸液泵靜脈滴注，維持1h以上。

1.1.5結局指標：治療有效率、美國國立衛(wèi)生院卒中量表(National Institutes of health stroke Scale,NIHSS)、改良Rankin量表(modified Rankin score,mRS)、巴氏指數(shù)(Barthel index,BI)和阿替普酶靜脈溶栓的出血事件評估。

1.2文獻檢索策略：兩名研究人員使用計算機獨立檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、Pubmed、Web of Science、Embase和Cochrane library。采用主題詞和關鍵詞構建檢索表達式。中文檢索詞為：靜脈溶栓、溶栓、腦卒中、缺血性腦卒中、隨機、對照。英文檢索詞：acute ischemic stroke、thrombolysis、cerebral thrombosis、intravenous thrombolysis、 random。檢索時間從建庫至2020年5月1號。我們還審查了符合條件的研究和綜述中的參考文獻列表。

1.3文獻篩選和數(shù)據(jù)提取：兩名研究人員獨立篩選檢索到的文獻，應用Endnote X8文獻檢索與管理軟件對檢索到的文獻進行去重。通過閱讀題目和摘要去除不符合要求的文獻。通過全文閱讀文獻去除不符合納入標準的研究。篩選結果進行交叉核對，如有分歧則與第三名研究人員討論協(xié)商。兩名研究人員獨立提取數(shù)據(jù)并交叉核對。提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者姓名，出版年份，性別、年齡、樣本量、實驗組和對照組的治療方式以及結果指標。

1.4文獻質量評估：兩名研究人員根據(jù)Cochrane handbook提供的RCT偏倚風險評價工具對所納入的研究進行質量評估。

1.5統(tǒng)計分析：采用Stata15.1軟件進行統(tǒng)計分析。納入的研究采用χ2檢驗評估異質性，當I2<50%或P>0.1時，表明研究間具無異質性，則采用固定效應模型進行分析。當I2>50%或P<0.1，表明研究間具有顯著的異質性，則采用隨機效應模型進行分析。有效率采用比值比(relative risk，RR)和95%可信區(qū)間表示。對于連續(xù)性變量(NIHSS評分、mRS評分和BI指數(shù))采用標準均數(shù)差(standardized mean differences,SMD)和95%可信區(qū)間表示。敏感性分析被用于評估結果的穩(wěn)定性。漏斗圖被用于檢測發(fā)表偏倚。P<0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1文獻篩選流程及結果:如圖1所示，計算機檢索共得到991篇文獻，去除重復539篇，閱讀題目和摘要后去除430篇，全文閱讀后排除33篇。最終28篇符合文獻符合納入標準[5～32]。

2.2納入研究的基本特征:本研究共納入28篇文獻,共2763例患者，其中實驗組1379例，對照組1384例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

NIHSS：美國國立衛(wèi)生院卒中量表；mRS：改良Rankin量表；BI指數(shù)：巴氏指數(shù)

圖1 文獻篩選流程圖

2.3納入研究的質量評價:納入研究的質量評價如圖2所示。28項研究中，有3項研究為3分，其余的都在4分或者以上。所有研究均報告了具體的隨機方法，但是未提及分配隱藏以及未報告對研究對象和評估人員實施盲法。1項研究報告了對評估人員實施盲法。兩項研究報告了其它風險。

圖2 質量評估柱狀圖

2.4Meta分析結果

2.4.1治療有效率:19項研究報道了治療的有效率。異質性檢驗結果表明納入的研究同質性(I2=0%，P=0.701)，因此采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：與對照組相比，靜脈溶栓治療的有效率顯著優(yōu)于對照組(RR:0.95,95%CI:1.17～1.28,P<0.001)，見圖3。敏感性分析結果顯示，從meta分析中移除任何一項研究都沒有改變結果，表明結果具有較好的穩(wěn)定性。

圖3 兩組患者治療有效率比較

2.4.2NIHSS評分:26項研究報道了NIHSS評分。異質性檢驗結果表明納入的研究具有高度異質性(I2=91.5%，P<0.001)，因此采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：與對照組相比，靜脈溶栓治療可以顯著改善急性缺血性腦卒中患者的NIHSS評分(SMD:-1.11,95%CI:-1.41～-0.81,P<0.001)，見圖4。

圖4 兩組患者NIHSS評分比較

2.4.3敏感性分析結果顯示，排除一項研究(車仁軻2018)后，研究間的顯著異質性降低。由于各項研究的隨訪時間不一致，因此本研究對隨訪時間進行亞組分析。Meta分析結果顯示：與對照組相比，靜脈溶栓治療1周或者兩周后，急性缺血性腦卒中患者的NIHSS評分結果均優(yōu)于對照組，如圖5。

圖5 NIHSS評分亞組分析

2.4.4mRS評分:5項研究報道了mRS評分，異質性檢驗結果表明納入的研究同質性(I2=0%，P=0.51)，因此采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：與對照組相比，靜脈溶栓治療可以顯著改善急性缺血性腦卒中患者的mRS評分(SMD:-0.57,95%CI:-0.69～-0.45,P<0.001)，見圖6。

圖6 兩組患者mRS評分比較

2.4.5BI指數(shù):11項研究報道了BI指數(shù)，異質性檢驗結果表明納入的研究具有高度異質性(I2=94.2%，P<0.001)，因此采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：與對照組相比，靜脈溶栓治療可以顯著改善急性缺血性腦卒中患者的BI指數(shù)(SMD:-0.57,95%CI:-0.69～-0.45,P<0.001)，見圖7。

圖7 兩組患者BI指數(shù)比較

2.5敏感性分析結果顯示，從meta分析中移除任何一項研究都沒有改變結果，但是研究間仍然具有較高的異質性。亞組分析顯示，與對照組相比，靜脈溶栓治療90d或者96d后，急性缺血性腦卒中患者的BI指數(shù)顯著優(yōu)于對照組，如圖8。

圖8 BI指數(shù)亞組分析

2.6出血事件:15項研究報道了出血事件，異質性檢驗結果表明納入的研究具有同質性(I2=9.6%，P=0.345)，因此采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：靜脈溶栓治療的出血事件與對照組無差異(RR:1.18,95%CI:0.87～1.59,P=0.288)，見圖9。

圖9 兩組患者出血事件比較

2.7發(fā)表偏倚:如圖10所示，治療有效率、NIHSS評分、mRS評分和BI指數(shù)的漏斗圖，begg和Egger檢驗均大于0.05，可以判斷漏斗圖基本對稱，表明本研究無明顯發(fā)表偏倚。

圖10 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

本研究共納入28篇研究，分析表明阿替普酶靜脈溶栓治療的有效率顯著優(yōu)于對照組，阿替普酶靜脈溶栓治療可以顯著改善急性缺血性腦卒中患者的NIHSS評分、mRS評分和BI指數(shù)。同時，對阿替普酶靜脈溶栓的出血風險進行了評估，其出血事件與對照組無差異。此外，與對照組相比，靜脈溶栓可產生長期的臨床療效。這表明靜脈溶栓可以改善患者的神經(jīng)功能缺損，是一種有效的治療措施。

靜脈溶栓旨在產生早期動脈再通，使缺血半腦組織再灌注，以避免其進展為梗死。在癥狀出現(xiàn)后的4.5h窗口內，阿替普酶仍是標準治療方法[33]。雖然靜脈溶栓可以在癥狀出現(xiàn)4.5h后開始，但一些分析表明，早期給予靜脈溶栓更有效。治療時間每提前15min與出院時獨立行走能力提高4%，顱內出血風險降低4%，死亡風險降低4%有關[34]。這些結果與AIS的病理生理學相一致，首先腦組織向壞死核心的轉化直接取決于低灌注的持續(xù)時間，其次，動脈再通的可能性隨著早期阻塞的增加而增加。將靜脈溶栓的治療窗口延長到4.5h以上一直是一個長期的目標。已有多個臨床試驗研究的治療時間窗包括發(fā)病后3h內、3～4.5h及6h內。并且表明，3h內阿替普酶靜脈溶栓組3個月完全或接近完全神經(jīng)功能恢復者顯著高于安慰劑對照組，在發(fā)病后3～4.5h靜脈使用阿替普酶仍然有效。同時提示發(fā)病6h內阿替普酶靜脈溶栓能增加患者良好臨床結局[35]。本篇研究納入的文獻其中有26篇明確給出阿替普酶靜脈溶栓治療的時間窗，均為發(fā)病6h以內，并且治療前后急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損有明顯差異，阿替普酶靜脈溶栓治療可明顯改善急性缺血性腦卒中患者的NIHSS評分、mRS評分，以及3個月后的BI指數(shù)明顯改善。同時，AIS患者的神經(jīng)功能缺損情況得到緩解。本篇研究中的15篇文獻報道了阿替普酶靜脈溶栓治療出血事件，但結果顯示靜脈溶栓治療的出血事件與對照組無差異，考慮納入研究的對照組病例篩選不夠嚴格，且研究質量不高，因此此項結果與現(xiàn)有的研究報道不符。

然而，本篇meta分析有一定的局限性。首先，文獻主要為國內中文文獻，主要原因為檢索的外文文獻當中對急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能評分多以范圍呈現(xiàn)，無法提取具體數(shù)據(jù)，故納入文獻均為中文文獻。第二，大多數(shù)研究來自單一中心。第三，沒有充足的隨機對照雙盲試驗，這可能會使數(shù)據(jù)來源產生偏倚，可能影響研究結果的穩(wěn)定性。第四，許多研究沒有提供關于可能影響治療結果的血管危險因素和中風的部位的信息。第五，每項研究靜脈注射的組織纖溶酶原激活劑的劑量不一致。第六，某些研究的樣本量較小，可能會是導致偏倚和異質性的來源。

綜上所述，我們的研究結果表明，靜脈溶栓可以顯著改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能，是一種較好的治療方法。但納入研究數(shù)量和質量的限制，在今后的臨床應用中還需要更多證據(jù)支持。