邱潔凈，莫新少，滕艷娟，陳似霞，唐雯楨

（1.廣西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，廣西 南寧 530021；2.廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 肝膽外科，廣西 南寧 530021）

原發(fā)性肝細胞癌是我國第四大常見惡性腫瘤，居我國腫瘤相關死因的第二位[1]。目前肝切除術仍舊是肝癌患者的主要治療方式，近10年來，隨著科學技術的發(fā)展及醫(yī)療水平的提高，肝癌術后患者的病死率逐步下降，然而肝切除術后并發(fā)癥的發(fā)生率仍然維持在較高水平[2-4]，研究[3,5]表明術后并發(fā)癥會延長患者的住院時間，增加住院費用，增加圍術期病死率，甚至影響患者的生存率。有效及可靠的肝切除術后嚴重并發(fā)癥的風險預測工具對早期篩查肝切除術后嚴重并發(fā)癥發(fā)生的高危人群并采取相應措施預防術后并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。

既往有關肝切除術后嚴重并發(fā)癥的風險預測模型存在樣本量較小，預測因子不全、研究無法被重復等局限性[2,6-8]，且大部分是基于傳統(tǒng)的醫(yī)療和護理理念進行研究，隨著醫(yī)療技術的進步和理念的更新，加速康復外科理念及多學科協(xié)作模式的應用和發(fā)展，使得肝切除術患者圍術期管理得到較大優(yōu)化，肝切除術后嚴重并發(fā)癥的發(fā)生及其影響因素也有所變化[9-10]，以往的風險預測模型可能不適用于新興醫(yī)療護理觀念，因此，本研究擬通過分析我院應用快速康復理念治療和護理的肝癌手術患者的臨床資料，探討肝切除術后嚴重并發(fā)癥的影響因素，旨在建立術后嚴重并發(fā)癥的個體化列線圖風險預測模型，以為肝癌患者圍術期管理的優(yōu)化提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入某醫(yī)院肝膽外科2018年1月—2020年6月行肝切除術的肝細胞癌患者，納入標準：⑴ 病理診斷為肝細胞癌患者；⑵ 首次行肝切除術患者；⑶年齡＞18歲；排除標準：⑴ 肝細胞癌復發(fā)患者；⑵ 行二步肝切除的肝細胞癌患者；⑶ 急診手術患者；⑷ 資料不完整者。

1.2 臨床資料收集

所有臨床資料都通過醫(yī)院HIS（Hospital Information System，HIS）系統(tǒng)前瞻性地收集，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、合并癥、乙肝、肝硬化、門靜脈高壓、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、術前住院首次實驗室檢查結果：總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、前白蛋白（PA）、凝血酶原時間（PT）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、術前甲胎蛋白（AFP）與術后第1天實驗室檢查結果（具體同術前）、美國麻醉醫(yī)師學會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級、手術方式、麻醉方式、手術時間、術中出血量、術中輸血量、術中輸液量、肝門阻斷時間、術中輸注紅細胞、術中輸注血漿等；術后并發(fā)癥的評估根據(jù)Clavien-Dindo分級評估[11]，本研究將術后住院期間發(fā)生III級及以上并發(fā)癥定義為嚴重并發(fā)癥。

1.3 統(tǒng)計學處理

本研究采用SPSS2 4.0 對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的連續(xù)型變量用均數(shù)±標準差（±s）進行描述，組間比較采用t 檢驗，非正態(tài)分布的連續(xù)型變量采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（IQR）]進行描述，組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗，計數(shù)資料用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，采用χ2檢驗或Fisher檢驗進行比較，首先進行單因素分析，將單因素分析中P＜0.1的變量納入Logistic回歸分析，根據(jù)回歸分析結果采用R軟件建立列線圖模型，用Bootstrap方法對預測模型內(nèi)部驗證，用C-指數(shù)、受試者工作曲線（receiver operating curve，ROC）下面積及校準曲線評價模型的預測效能[12]，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 肝癌手術患者嚴重并發(fā)癥發(fā)生情況

本研究共納入854例肝癌肝切除術患者，其中191例（22.4%）患者發(fā)生I級并發(fā)癥，28例（3.2%）患者發(fā)生II級并發(fā)癥，71例（8.3%）患者為IIIa級并發(fā)癥。5例（0.6%）患者為IIIb級并發(fā)癥，10例（1.2%）患者發(fā)生IV級并發(fā)癥，無V級并發(fā)癥患者。嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率為10.1%。

2.2 患者術后嚴重并發(fā)癥發(fā)生的單因素分析

比較嚴重并發(fā)癥組和無嚴重并發(fā)癥組的臨床資料，篩選有關嚴重并發(fā)癥的影響因素。兩者在肝硬化、大肝癌切除、手術部位、手術方式、術中輸注紅細胞、術中輸注血漿、AFP水平、腫瘤大小、術前AST、術后第1天ALB、AST、ALT、PA、PT、Hb、手術時間、術中出血量、術中輸血量、術中輸液量、肝門阻斷時間方面差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）（表1）。

2.3 患者術后嚴重并發(fā)癥發(fā)生的多因素分析

將單因素分析中P＜0.1的變量作為自變量，以嚴重并發(fā)癥作為因變量，進行Logistic二元回歸分析。結果顯示，肝硬化、手術方式、術中血漿輸注、手術時間、術后白蛋白、POD1天冬氨酸轉氨酶6個變量是術后嚴重并發(fā)癥的獨立影響因素（均P＜0.05）（表2）。

2.4 患者術后嚴重并發(fā)癥發(fā)生風險的列線圖模型的建立與驗證

基于Logistic回歸分析的結果，將獨立影響因素引入R軟件建立個體化列線圖風險預測模型（圖1）。并繪制校準曲線和ROC曲線，校準曲線顯示預測值與實際觀測值基本一致，表明列線圖模型預測的準確度較好（圖2）。ROC曲線下面積為0.788（0.74～0.836），模型的區(qū)分度較好（圖3）。Bootstrap方法對列線圖模型進行內(nèi)部驗證的結果顯示模型的C-index指數(shù)為0.774，表明列線圖模型在內(nèi)部驗證中的表現(xiàn)良好。

表1 術后嚴重并發(fā)癥的影響因素的單因素分析Table1 Univariate analysis of influencing factors for severe postoperative complications

表2 多因素分析術后嚴重并發(fā)癥的影響因素Table2 Multivariate analysis of influencing factors for postoperative severe complications

圖1 肝癌手術患者術后嚴重并發(fā)癥發(fā)生風險的列線圖模型Figure1 Nomogram to predict severe postoperative complications after hepatectomy for HCC

圖2 校準圖Figure2 The calibration plot

圖3 列線圖模型預測肝切除術后嚴重并發(fā)癥發(fā)生風險的ROC曲線Figure3 ROC curve of nomogram to predict severe postoperative complications after hepatectomy for HCC

3 討 論

本研究建立了肝切除術后嚴重并發(fā)癥的個體化列線圖風險預測模型，醫(yī)務人員可通過該模型早期篩查術后嚴重并發(fā)癥的發(fā)生的高危人群，并及時采取相應防治措施對患者進行提前干預，這有利于降低患者術后嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率，減輕患者的經(jīng)濟負擔，降低醫(yī)務人員的診療護理壓力。研究結果顯示肝切除術后嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率為10.1%，低于Hyder等[13]（19%）和Wang等[14]（30%）的研究，這可能是由于本研究中的肝切除術患者應用了加速康復外科治療及護理理念，術前積極的評估、多學科合作診療、術中麻醉優(yōu)化、術后早期進食、早期下床活動等加速康復外科措施的應用使得肝切除術后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率低于從前的傳統(tǒng)治療護理模式。本研究基于現(xiàn)有的醫(yī)療水平及加速康復外科理念，建立的風險預測模型，改變了以往只有在患者發(fā)生相關癥狀后才采取措施干預的理念，對患者進行早期篩查，與患者進行風險溝通并共同制定術后康復計劃，有利于提高患者治療及護理的依從性，促進患者快速康復。

目前已存在一些有關肝切除術后并發(fā)癥風險預測模型的研究，Breitenstein等[2]建立了一個由ASA分級、AST、大肝癌切除，合并肝空腸造口術或結腸切除4個預測因子組成的風險評分系統(tǒng)，但其研究不能被其他學者重復[15]；之后我國學者Wang等[14]建立了乙肝肝細胞癌肝切除術后并發(fā)癥的風險評分系統(tǒng)，Ma等[8]也建立了肝臟惡性腫瘤術后嚴重并發(fā)癥的風險評分系統(tǒng)，但上述有關肝切除術后并發(fā)癥風險模型尚未納入術中預測因子及術后預測因子，因此可能不適用于患者的術后管理。本研究所建立預測模型由肝硬化、手術方式、術中血漿輸注、手術時間、術后ALB、術后AST 6個變量組成，包含術前、術中及術后預測因子，對肝細胞癌患者術后治療、護理及康復計劃的制定與實施具有較強的指導意義。

本研究結果表明，肝硬化是肝切除術后嚴重并發(fā)癥的獨立危險因素。既往一項研究表明，肝臟硬度越大，肝切除術后并發(fā)癥的發(fā)生危險越大[16]。肝硬化會增加患者術后腹水、胸腔積液、術后感染、出血等并發(fā)癥的風險[17]，一方面肝硬化患者肝靜脈回流受阻時，肝內(nèi)淋巴液生成增多，超過胸導管引流能力，淋巴管內(nèi)壓力增高，使大量淋巴液自肝包膜和肝門淋巴管滲出至胸腔或腹腔，形成大量腹水和難治性胸腔積液；另一方面肝硬化患者抵抗力低下，免疫力下降等增加了病原體的入侵繁殖的機會，加上手術應激使其易于術后發(fā)生感染性并發(fā)癥。此外，肝硬化患者行肝切除術后，有效殘余肝體積進一步減少，這增加了患者術后出現(xiàn)肝功能衰竭、肝性腦病等嚴重并發(fā)癥的風險。

肝臟是合成蛋白和凝血因子的重要器官，在我國大部分肝細胞癌患者有乙肝或肝硬化基礎肝臟病，肝功能損害嚴重，導致其蛋白合成障礙、凝血功能紊亂，使得圍術期輸注血制品在肝切除術中較為常見[18]，本研究結果表明術中輸注血漿會增加肝切除術后并發(fā)癥的發(fā)生風險，這與以往研究一致[19-20]。目前有關輸血相關術后并發(fā)癥的機制尚未闡明，可能與輸血所導致的全身炎癥反應和免疫抑制相關[21]，相關機制還需進一步探討。

隨著微創(chuàng)手術設備及術者知識技術經(jīng)驗水平的提高，使得微創(chuàng)手術在肝臟疾病被廣泛應用。本研究結果表明與開腹手術相比，微創(chuàng)肝切除術后并發(fā)癥的發(fā)生率更低。這與既往研究一致[22-24]。相關研究表明腹腔鏡肝切除術可在一定程度上降低肝細胞及T淋巴細胞的損傷，從而促進機體術后肝功能及免疫功能的恢復[25]。此外微創(chuàng)手術具有切口小、術區(qū)可視化更清晰的優(yōu)點，在減少術中出血、術中輸血從而減少術后嚴重并發(fā)癥中具有重要意義。

本研究結果表明，手術時間是肝切除術后嚴重并發(fā)癥的獨立影響因素。這與Okamura等[5]研究結果一致，手術時間長意味著手術難度較大，患者長時間處于麻醉和插管狀態(tài)，且隨著手術時間延長術中液體輸入量也隨之增加，患者心臟負荷和肺部負擔加重，導致患者容易術后心血管及肺部并發(fā)癥[26]，以往研究也證實了這一點[27-28]。此外，術后早期低ALB水平和高AST水平會增加術后嚴重并發(fā)癥的發(fā)生風險。術后早期白蛋白和AST水平一方面反映了肝切除術對患者肝功能的影響程度，另一方面也反映了患者術后肝功能的恢復速度。術后低蛋白血癥導致患者血漿膠體滲透壓降低，機體營養(yǎng)狀況受損，使得患者易發(fā)生手術切口感染、胸腔積液等并發(fā)癥[19,29]。AST水平是反映肝功能的敏感指標，當肝細胞損傷嚴重時，AST從細胞內(nèi)大量進入血液循環(huán)，并持續(xù)處于高水平狀態(tài)，這在一定程度上增加了肝切除術后肝衰竭、出血、感染等嚴重并發(fā)癥的風險[30]。

列線圖可以將多因素分析結果可視化，較易于臨床推廣。通過建立的列線圖模型，有利于醫(yī)務工作者直觀的分析患者行肝切除術后嚴重并發(fā)癥的風險權重[31]。根據(jù)本研究的列線圖模型，假設當某位患者患有肝硬化，行開腹肝切除術、術中有輸注血漿、手術時間為600min，術后第1天ALB為30 g/L、AST為500U/L，則該患者總得分為177.5分，發(fā)生術后嚴重并發(fā)癥的風險為62%。本研究所建立的列線圖模型ROC曲線下面積為0.788，具有良好的區(qū)分度和校準度。

與以往有關肝切除術后嚴重并發(fā)癥風險預測模型的研究相比，本研究納入術前、術中及術后早期臨床指標建立可視化、直觀化列線圖預測模型，模型中所需的臨床資料獲取方便、評估簡捷，為肝細胞癌患者術后管理的優(yōu)化、術后嚴重并發(fā)癥的防治提供了參考依據(jù)。但本研究屬于單中心研究，尚未對模型進行外部驗證，今后應對模型進行時間和空間的外部驗證，以提高模型的適用性。