孫 魏，鄒 璽，張 微，胡守友，葛科偉

1南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院江蘇省中醫(yī)院腫瘤內科，江蘇 南京210029；2江蘇省中醫(yī)院溧陽分院溧陽市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，江蘇 溧陽213300

食管癌是中國常見的消化道惡性腫瘤，其中90%以上為鱗癌［1］。全球每年新發(fā)食管癌約57.2萬例，死亡約50.8萬例，我國新發(fā)和死亡數分別占全部惡性腫瘤第6位、第4位［2-3］。大多數患者確診時已屬晚期，晚期預后差，總體5年生存率低于20%［4］。晚期食管癌一線化療失敗后中位生存時間僅有5～10月，因此，尋找新的有效藥物和治療方案成為治療的關鍵。

我國自主研發(fā)的小分子靶向藥物安羅替尼被納入2019年中國CSCO食管癌診治指南，推薦用于復發(fā)轉移性食管癌的二線及以后治療。安羅替尼是一種小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重作用［5］。安羅替尼在肺癌、軟組織肉瘤、甲狀腺髓樣癌、腎癌、肝癌等實體瘤中療效確切［6-10］，在我國分別于2018年獲批用于非小細胞肺癌的三線治療、2019年獲批軟組織肉瘤二線治療及小細胞肺癌的三線治療［11-13］。已有少數文獻報道了安羅替尼單藥以及安羅替尼聯合替吉奧用于二線及以上治療復發(fā)轉移性食管鱗癌的臨床研究［14-16］，未見安羅替尼聯合化療僅限于二線治療復發(fā)轉移性食管鱗癌的臨床報道。本研究回顧性分析了安羅替尼聯合替吉奧二線治療復發(fā)轉移性食管鱗癌的臨床資料，探討了治療的近期臨床療效及安全性，為臨床治療提供借鑒，現將結果報告如下。

1 資料和方法

1.1 納入和排除標準

（1）納入標準：①經組織病理學確診的食管鱗癌患者，所有患者根據AJCC第八版TNM分期為臨床IIIB期或Ⅳ期；②根據實體瘤的療效評定標準（RECIST 1.1），所有患者均有可測量的靶病灶；③PS評分≤2分；④接受一線紫杉醇聯合鉑類化療方案失敗者；（2）排除標準：①合并其他惡性腫瘤者；②存在心、肝、腎等主要臟器嚴重疾病者；③既往使用過抗腫瘤血管生成的單克隆抗體或小分子酪氨酸激酶抑制劑治療者；④預計生存期＜3月。

1.2 研究對象

選取2018年7月～2020年2月在江蘇省中醫(yī)院明確診斷且符合本研究納入和排除標準的26例復發(fā)轉移性食管鱗癌患者作為本研究對象。治療藥物：鹽酸安羅替尼膠囊（?？删S），江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，共3種規(guī)格：國藥準字H20180004，12 mg×7粒，1板/盒；國藥準字H20180003，10 mg×7 粒，1 板/盒；國藥準字H20180002，8mg×7粒，1板/盒。替吉奧膠囊（維康達），山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準字H20080803，25 mg×36粒/盒。本研究經江蘇省中醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均已簽署試驗知情同意書。

1.3 治療方法

所有納入研究的患者初始均接受安羅替尼12 mg/d，早餐前口服，替吉奧50 mg 2次/d，早晚餐后30 min口服，兩藥連續(xù)口服2周，停藥1周，3周為1個周期，直至疾病進展（PD）或出現不可耐受的不良反應或患者撤銷知情同意書。患者在治療過程中發(fā)生藥物相關的Ⅲ級或以上不良反應時或患者難以耐受時，經藥物對癥治療后控制不佳時，安羅替尼可減量至10 mg/d；如仍有Ⅲ級或以上不良反應或患者難以耐受時，可繼續(xù)減量至8 mg/d；如患者口服8 mg/d劑量時仍有Ⅲ級或以上不良反應或患者難以耐受時，則永久停用安羅替尼，患者可繼續(xù)口服替吉奧化療，此病例即為刪失數據。

1.4 觀察指標

治療前所有患者均接受基線檢驗檢查，包括一般體格檢查、血尿糞常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、腫瘤指標、心電圖及可測量靶病灶CT等。用藥3周（即1周期）后進行首次療效評價，以后每2周期進行療效評價。療效評價包括癥狀、腫瘤指標、可測量靶病灶CT 等。依據RECIST 1.1進行療效評價，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD），客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。無進展生存期（PFS）：口服安羅替尼聯合替吉奧開始直至患者疾病進展、死亡或失訪的時間。采用門診隨訪或電話隨訪方式，所有隨訪截止日期為2020年7月31日。

1.5 不良反應

不良反應評價按照世界衛(wèi)生組織（WHO）抗腫瘤藥物不良反應評分標準進行評價，共分為0～Ⅳ度。

1.6 統計分析

使用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析。計數資料用率表示，采用χ2檢驗作組間比較，計數資料采用t檢驗。生存分析采用Kap1an-Meier法并行1og-rank檢驗，Cox比例風險回歸模型行多因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征分析

回顧性分析2018年7月～2020年2月在我院治療的26例復發(fā)轉移性食管鱗癌患者臨床資料。其中男性23例，女性3例；年齡分布于55～86（68.3±8.1）歲，≤65歲10例，＞65歲16例；13例行食管癌根治術，13例未行手術；4例行放療，22例未放療；17例ECOG PS評分為0～1分，9例ECOGPS評分為2分；14例為低分化，12例為中高分化；24例有遠處轉移，其中9例有肝轉移，17例為除肝以外的其他部位轉移，包括肺、骨、腦等，2例為局部復發(fā)（表1）。

2.2 不同臨床特征患者的近期療效分析

所有26例患者均可評價療效，無獲CR者，PR 6例、SD12 例 和PD 8 例，ORR 和DCR 分 別 為23.1%、69.2%。比較不同性別、年齡、手術、放療、PS評分、病例分化程度、遠處轉移、肝轉移的患者ORR，中高分化的患者明顯高于低分化患者，具有顯著統計學差異（P＜0.05）；其他臨床特征患者ORR比較均未見顯著統計學差異（P＞0.05）。比較DCR，有遠處轉移患者明顯高于無遠處轉移患者，差異有統計學差異（P＜0.05）；其他臨床特征患者均未見未見顯著統計學差異（P＞0.05，表1）。

2.3 生存分析

26例復發(fā)轉移性食管鱗癌患者的中位PFS為4.5個月（95%CI：2.7～6.4），如圖1所示。單因素分析發(fā)現中高分化的食管鱗癌患者較低分化患者有更長的PFS（6.1月vs 1.9月，P=0.007），生存率比較差異有統計學差異。Cox比例風險回歸模型分析顯示，病理分化程度（HR=6.778，95%CI：1.997-23.012）是安羅替尼聯合替吉奧治療復發(fā)轉移性食管鱗癌患者PFS的獨立影響因素（表2、3）。

表1 不同臨床特征患者近期療效比較Tab.1 Comparison of efficacy between patients with different clinical characteristics

圖1 安羅替尼聯合替吉奧治療26例復發(fā)轉移性食管鱗癌患者的PFS曲線Fig.1 Kaplan-Meier estimate of the progression-free survival in the 26 patients with recurrent or metastatic esophageal squamous cell carcinoma after treatment with anlotinib plus S-1.

2.4 不良反應

26例復發(fā)轉移性食管鱗癌患者經安羅替尼聯合替吉奧治療后主要不良反應有乏力、高血壓、手足綜合癥、蛋白尿、肝功能異常和腹瀉等，除1例患者出現Ⅲ級高血壓外，余均為Ⅰ～Ⅱ級不良反應，經對癥治療后好轉（表4）。1例患者因Ⅲ級高血壓不良反應而減少安羅替尼劑量至10 mg繼續(xù)治療，直至治療完成。所有26例患者未見Ⅳ級嚴重不良反應或治療相關性死亡。

3 討論

復發(fā)轉移性食管鱗癌患者一線化療后進展的二線治療，目前尚無統一的標準治療方案［17-19］。在本研究中，復發(fā)轉移性食管鱗癌患者一線化療進展后使用安羅替尼聯合替吉奧作為二線治療方案，獲得了69.2%的疾病控制率，中位PFS達到了4.5月，相比單純化療作為二線治療的PFS有了明顯延長，可見安羅替尼聯合化療方案具有良好的療效［20-21］。因此相對高效低毒的靶向治療及其與化療的聯合治療成為晚期食管癌的一個研究熱點［22-23］。

安羅替尼用于二線及以上治療復發(fā)轉移性食管鱗癌

在ALTER 1102研究中進行了探討。該研究是一項雙盲多中心隨機對照的Ⅱ期臨床試驗，研究結果顯示110例安羅替尼組患者較55例安慰劑組患者中位PFS 延長了1.6月（3.0月vs 1.4月），達到了主要研究終點［13］。國內邵嵐等報道的一項回顧性研究揭示安羅替尼用于二線及以上治療復發(fā)轉移性食管鱗癌的中位PFS達到了4.4月［12］，較ALTER 1101研究中的3.0個月的PFS明顯延長，此差異可能由其病例數少造成（22例患者）。安羅替尼聯合化療用于復發(fā)轉移性食管的治療未見相關報道，本研究中安羅替尼聯合替吉奧治療的中位PFS為4.5月，與安羅替尼單藥治療相比，有一定的延長，提示安羅替尼聯合化療可作為臨床的一個治療選擇。黃鏡教授的一項前瞻性、隨機、多中心Ⅲ期臨床研究ESWN 01評估了伊立替康聯合替吉奧在二線及以上復發(fā)轉移性食管鱗癌患者中的療效和安全性。該研究共入組123例患者，其中伊立替康聯合替吉奧組61例，替吉奧單藥組62例。結果顯示伊立替康聯合替吉奧組的中位PFS較替吉奧組明顯延長（3.8月vs 1.7月）［24］。本研究中安羅替尼聯合替吉奧組較ESWN 01研究中的伊立替康聯合替吉奧組的中位PFS延長了0.7月，具有一定的優(yōu)勢，可作為難以耐受聯合化療的患者尤其老年患者的治療方案。本研究亞組分析發(fā)現，中高病理分化的食管鱗癌患者在安羅替尼聯合替吉奧治療后PFS有延長，由于入組的病例數不多，需要進一步擴大樣本量的臨床研究來證實。有文獻報道有放療史的非小細胞肺癌患者的PFS相比無放療史患者更有機會在安羅替尼治療中延長［25］，本研究中有放療史患者的PFS在安羅替尼聯合替吉奧治療中未見優(yōu)勢，可能是放療史患者例數偏少有關（僅有4例患者）。本研究中排除了既往使用過抗腫瘤血管生成的單克隆抗體或小分子酪氨酸激酶抑制劑治療者，有研究提示既往安維汀、恩度等抗腫瘤血管生成不影響安羅替尼在非小細胞肺癌中的療效［25］，此情況是否同樣在食管鱗癌中存在，需要進一步納入更多的臨床病例包括既往使用過抗腫瘤血管生成治療藥物的患者來證實。

表2 影響安羅替尼聯合替吉奧治療復發(fā)轉移性食管鱗癌PFS的單因素分析Tab.2 Univariate analysis of progression-free survival in the 26 patients after treatment with anlotinib plus S-1

表3 影響安羅替尼聯合替吉奧治療復發(fā)轉移性食管鱗癌患者PFS的Cox比例風險回歸模型分析Tab.3 Multivariate analysis of the progression-free survival in the 26 patients after treatment with anlotinib plus S-1

表4 安羅替尼聯合替吉奧治療26例復發(fā)轉移性食管鱗癌患者的主要不良反應Tab.4 Treatment-related adverse effects of anlotinib plus S-1 treatment in the 26 patients(number of cases)

復發(fā)轉移性食管鱗癌二線以后靶向治療研究不多，除了本研究中的安羅替尼，還有阿帕替尼、索拉非尼、西妥昔單抗等。在食管鱗癌中靶向VEGF的索拉非尼的COG研究以及西妥昔單抗的SCOPE1、RTOG 0436研究均未取得陽性結果［26-28］。研究顯示阿帕替尼治療62例食管鱗癌患者有3.8月的中位PFS，顯示了一定的療效［29］。目前復發(fā)轉移性食管鱗癌的二線及以后的靶向聯合治療研究鮮有報道。一項病例報告揭示安羅替尼聯合PD1抑制劑納武利尤單抗二線治療一例食管鱗癌術后復發(fā)患者，取得了CR的療效，提示聯合免疫治療可能在食管鱗癌治療具有潛在療效［30］。鑒于其只是個案報道，尚需進一步大樣本的臨床研究來證實。

綜上所述，我們的研究表明安羅替尼聯合替吉奧二線治療復發(fā)轉移性食管鱗癌具有較好的近期臨床療效，且其主要毒副作用基本可耐受，治療過程較為順利，可作為目前臨床治療復發(fā)轉移性食管鱗癌的一個治療選擇。進一步大樣本的多中心隨機對照臨床試驗能夠提供更有說服力的循證證據。