劉勝珊，程曉明，侯澤宇，呂俊遠(yuǎn)，周武琳，王云，姜焱

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，貴州 遵義 563000

由于目前抗腫瘤治療技術(shù)水平的不斷提升，人們對(duì)于腫瘤疾病的認(rèn)知和重視程度逐漸增強(qiáng)，腫瘤患者的生存期較前有所延長，然而隨著檢查技術(shù)水平的升高，多原發(fā)癌(multiple primary carcinoma，MPC)的檢出率也有所上升，但其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，因此，作為臨床腫瘤醫(yī)師應(yīng)重視對(duì)MPC的診斷及治療，盡量做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，延長患者的生存時(shí)間。本文報(bào)道一例我院近年來收治的雙重癌患者,并參考相關(guān)文獻(xiàn)，為MPC的診斷和早期治療以及方案制定提供一定的參考價(jià)值。

1 病例簡介

患者，女性，58歲；于2018年2月因“頭痛10 d”入院。既往12+年前于我院行“子宮切除術(shù)”，高血壓病史4 年，未規(guī)律服用降壓藥，血壓控制不佳，無毒物接觸史,家族中無腫瘤患者。查體：淺表淋巴結(jié)無腫大，肝脾未及，皮膚黏膜無出血點(diǎn)。胸骨無壓痛，頸胸腹查體無異常。腹部平軟，未及包塊，外觀肛門無異常。行頭顱CT檢查，于右顳頂葉見約57 mm×50 mm×48 mm囊實(shí)性腫塊，密度不均，邊界不清，周圍見水腫帶。為進(jìn)一步明確診斷行頭顱MRI示：右側(cè)額顳頂葉囊實(shí)性腫塊累及丘腦基底節(jié)，考慮膠質(zhì)瘤。DTI：右側(cè)內(nèi)囊后支白質(zhì)纖維束減少，右側(cè)放射冠區(qū)及內(nèi)囊神經(jīng)纖維束受壓變形。MRS提示惡性腫瘤性病變(圖1)。

圖1 頭顱MRI 顯像(箭頭指示為右側(cè)額顳頂葉囊實(shí)性不規(guī)則腫塊)

于2018年2月27日行“開顱腫瘤切除+ICP植入術(shù)”，術(shù)后病理示(右側(cè)頂葉)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，WHOⅡ級(jí)(圖2)。免疫組織化學(xué)：EMA(-)、GFAP(-)、Ki-67(5%+)、p53(散在+)、S100(+)、ATRX(+)、IDH1(-)，見圖3。

圖2 癌細(xì)胞大而深染，細(xì)胞膜清楚，核周有空暈(HE×200)

圖3 ATRX 陽性，IDH1陰性(IHC×200)

于2018年8月13日在全麻下行甲狀腺癌根治術(shù)，術(shù)中冰凍切片報(bào)告：(左葉及峽部)甲狀腺乳頭狀癌，送檢(左中央?yún)^(qū)淋巴結(jié))組織為脂肪及纖維組織，未見淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)及腫瘤。術(shù)后病理：(甲狀腺峽部)惡性腫瘤(TBSRTC Ⅵ)，形態(tài)符合甲狀腺乳頭狀癌(圖4、圖5)。最終診斷為腦膠質(zhì)瘤合并甲狀腺乳頭狀癌(同時(shí)性多重癌)。術(shù)后口服左旋甲狀腺素片內(nèi)分泌治療至今。

圖4 甲狀腺峽部細(xì)針穿刺病理圖(HE×400)

圖5 術(shù)后甲狀腺病理示甲狀腺乳頭狀癌(HE×200)

2 討論

2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 多原發(fā)癌是指同一個(gè)體體內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)器官同時(shí)或連續(xù)發(fā)生的多個(gè)原發(fā)惡性腫瘤，又稱為重復(fù)癌[1]。重復(fù)癌分為雙重癌、三重癌和四重癌等。其中以雙重癌最為多見。1889 年BILLROTH首次提出重復(fù)癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其后經(jīng)Warran及Gates修正為：(1)每個(gè)腫瘤組織學(xué)表現(xiàn)均為惡性；(2)每個(gè)腫瘤有各自的病理形態(tài)及特點(diǎn)；(3)≥2個(gè)病灶，可明確排除腫瘤的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)[2]。Meortal根據(jù)各個(gè)原發(fā)腫瘤診斷時(shí)間上的差異，把同時(shí)診斷或間隔時(shí)間≤6個(gè)月者稱為同時(shí)性多原發(fā)癌(SC)，診斷間隔時(shí)間＞6個(gè)月者稱為異時(shí)性多原發(fā)癌(MC)[3]。本病例中患者腦癌的病理類型為膠質(zhì)瘤，甲狀腺的病理類型為乳頭狀癌；因此腦膠質(zhì)瘤和甲狀腺癌的部位和病理類型各不相同完全符合雙重原發(fā)惡性腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。且此兩種腫瘤發(fā)現(xiàn)的時(shí)間間隔在6個(gè)月以內(nèi)，屬于同時(shí)性多重癌。

2.2 發(fā)病率及好發(fā)部位 在一篇樣本量為1 104 269 例癌癥患者的研究中，據(jù)統(tǒng)計(jì)分析MPC 的發(fā)病率為0.73%～11.7%[4]，而國內(nèi)一項(xiàng)納入了65例MPC的回顧性研究中MPC的發(fā)生率僅為0.4%～2.4%[6]。而謝洪等[7]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌多原發(fā)癌占同期收治的甲狀腺乳頭狀癌的3.59%(33/919)，比國內(nèi)的報(bào)道要高。重復(fù)癌的好發(fā)部位依次為消化系統(tǒng)、頭頸部、肺、乳腺等。第2原發(fā)癌的發(fā)病順序也呈現(xiàn)了一定規(guī)律[8]，即同一系統(tǒng)多見，相鄰部位多見。

2.3 病因及機(jī)制 盡管MPC 的發(fā)病率有所上升，相關(guān)研究逐漸增多，但多原發(fā)癌病因及機(jī)制尚不清晰, 綜合國內(nèi)外大量文獻(xiàn)分析可能與以下因素相關(guān)：①內(nèi)在因素：易感性、免疫狀態(tài)、內(nèi)分泌及胚胎發(fā)育。②外在因素：包括不良的生活方式及工作環(huán)境，如長期吸煙、飲酒，長時(shí)間暴露于紫外線及工業(yè)污染的環(huán)境中等；③治療性因素：放化療引起的不良反應(yīng)，如致癌作用。在此病例中，患者5 個(gè)月前患有腦膠質(zhì)瘤，行手術(shù)治療和放療后機(jī)體的免疫功能可能改變，因此對(duì)于該例腦膠質(zhì)瘤患者行術(shù)后放射治療是導(dǎo)致其發(fā)生重復(fù)癌的可能因素。

2.4 治療及預(yù)后 與復(fù)發(fā)性及轉(zhuǎn)移性腫瘤相比，MPC在治療及預(yù)后上截然不同, 因此,如何鑒別診斷在臨床上顯得尤為重要。當(dāng)診斷為惡性腫瘤的患者體內(nèi)又出現(xiàn)另一個(gè)腫瘤時(shí)，應(yīng)把患有MPC的可能性考慮在內(nèi)，而不可單一地判斷為腫瘤轉(zhuǎn)移或癌腫復(fù)發(fā)，從而貽誤治療時(shí)機(jī)。免疫組織化學(xué)技術(shù)是一種鑒別MPC與復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性腫瘤的有效方法，此外，遺傳基因變異和部位的檢查也具有鑒別意義，通過檢測(cè)各個(gè)病灶腫瘤細(xì)胞的p53 變異是目前鑒別MPC 與轉(zhuǎn)移性腫瘤最有效的手段。MPC的治療與第一原發(fā)癌相同，對(duì)SC 患者應(yīng)治療對(duì)生命影響較大、惡性程度較高的原發(fā)腫瘤，在患者身體允許的條件下，應(yīng)積極行手術(shù)治療。而復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性腫瘤則以姑息性治療為主。本例患者診斷為MPC后給予積極的根治性手術(shù)治療、術(shù)后放療及內(nèi)分泌等綜合輔助治療，經(jīng)過規(guī)范的治療，治療效果顯著。多原發(fā)癌的預(yù)后與間隔時(shí)間、病灶部位、病理類型及腫瘤惡性程度等相關(guān)。總之，多原發(fā)癌預(yù)后優(yōu)于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性腫瘤，甚至比單一原發(fā)惡性腫瘤預(yù)后更佳[9]。此外，在MPC 中MC 預(yù)后優(yōu)于SC，表明多原發(fā)癌間隔時(shí)間越長，預(yù)后越好。一般來說，多數(shù)患者預(yù)后取決于MPC 中惡性程度最大的腫瘤。當(dāng)MPC 發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，患者的生存期明顯縮短、預(yù)后更差。因此，臨床腫瘤醫(yī)師在診斷、治療及隨訪同一器官惡性腫瘤時(shí)，應(yīng)高度警惕其他器官、同一器官不同部位或其他系統(tǒng)第二原發(fā)惡性腫瘤的存在。

綜上所述，對(duì)于有腫瘤史及腫瘤家族遺傳史、免疫力低下、既往接受過放化療的多發(fā)性腫瘤患者，應(yīng)高度懷疑MPC的可能性，做到早發(fā)現(xiàn)、早診治，把握治療時(shí)機(jī)，延長患者的生存期。