張雪 綜述 曾冬陽(yáng)，許思怡，周邦?yuàn)^，符津山 審校

1.海南醫(yī)學(xué)院研究生院，海南 ?？?571199；

2.海南醫(yī)學(xué)院國(guó)際護(hù)理學(xué)院，海南 ?？?571199；

3.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，海南 ?？?570102

在我國(guó)泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中膀胱癌是最常見(jiàn)的，近年來(lái)其發(fā)病率呈升高趨勢(shì)[1]，膀胱癌是全球第十大常見(jiàn)的癌癥，男性多于女性，其發(fā)病率和死亡率是女性的四倍[2]，好發(fā)于50～70 歲人群，且年齡越大發(fā)病率越高，嚴(yán)重危害人類的健康。根據(jù)腫瘤是否侵犯肌層，膀胱癌分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(MIBC)兩種類型。在新診斷膀胱癌患者中，約30%已發(fā)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌[3]。肌層浸潤(rùn)性膀胱癌由于惡性程度高，治療方法較復(fù)雜，術(shù)后易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后效果較差，手術(shù)治療聯(lián)合放化療是其主要治療方式，恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)方案及合理的圍手術(shù)期管理很大程度影響患者的預(yù)后[4]。

1 膀胱癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素

膀胱癌的發(fā)病機(jī)制目前尚不確定，但有研究報(bào)道導(dǎo)致其發(fā)生最主要的危險(xiǎn)因素之一是吸煙，在膀胱癌患者中吸煙者約占50%，可能與吸煙產(chǎn)生的大量致癌物和自由基導(dǎo)致膀胱上皮細(xì)胞發(fā)生DNA 損傷有關(guān)[5-6]。同時(shí)在我國(guó)人群中與膀胱癌相關(guān)的基因位點(diǎn)有聚合酶β(POLB)、著色性干皮病互補(bǔ)基團(tuán)C(XPC)和8-羥基鳥(niǎo)嘌呤DNA 轉(zhuǎn)葡糖基酶(OGG)基因的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(SNP)等[7]。有學(xué)者指出，rs2294008 T會(huì)明顯增加膀胱癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且前列腺干細(xì)胞抗原(PSCA)基因、rs2294008 T與吸煙之間存在相互作用[8]。此外，多環(huán)芳烴化合物和芳香胺的職業(yè)暴露、慢性尿路感染、血吸蟲(chóng)感染、骨盆輻射、環(huán)磷酰胺治療、飲用水砷污染、家族史和特定的低外顯生殖系遺傳易感性等與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展存在著密切關(guān)系[9]；經(jīng)常使用染發(fā)劑、理發(fā)師、從事紡織印染的工人、橡膠工廠工人、金屬冶煉工人、柴油尾氣以及Ⅱ型糖尿病患者長(zhǎng)時(shí)間口服吡格列酮或羅西格列酮類降糖藥同樣會(huì)使膀胱癌的發(fā)生機(jī)率增加[10]。

2 根治性全膀胱切除術(shù)

目前，MIBC 的主要治療方法為全膀胱切除術(shù)和尿流改道重建，聯(lián)合放療、化療多模式治療[3]。

2.1 全膀胱切除的手術(shù)方式

2.1.1 開(kāi)放根治性膀胱切除術(shù) 可有效避免局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的治療方式是開(kāi)放根治性膀胱切除術(shù)(open radical cystectomy，ORC)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，從而提高M(jìn)IBC患者的生存率，其療效獲得廣泛認(rèn)可。由于傳統(tǒng)的開(kāi)放手術(shù)位置較深，視野暴露局限，手術(shù)時(shí)操作困難增加，止血相對(duì)困難，出血較多，切口大，對(duì)患者的創(chuàng)傷也比較大，術(shù)后患者疼痛明顯，胃腸道功能恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)，并發(fā)癥相對(duì)較多等不足[11]，目前在臨床上的應(yīng)用越來(lái)越少,使用較多的是腹腔鏡根治性膀胱切除術(shù)。近些年，隨著科技進(jìn)步和醫(yī)學(xué)發(fā)展，膀胱癌的治療方法不斷完善，患者在根治性膀胱切除術(shù)后生活質(zhì)量較之前有所提高，死亡率下降[12]。

2.1.2 腹腔鏡根治性膀胱切除術(shù) 在1992 年根治性膀胱切除+輸尿管腹壁造口手術(shù)第一次使用腹腔鏡技術(shù)[13]。與開(kāi)放手術(shù)相比，腹腔鏡可以放大視野和調(diào)整角度，使得組織解剖、血管走向及手術(shù)視野更加清楚,同時(shí)術(shù)中使用超聲刀、雙極電凝及Hem-o-lock等，使分離組織和止血更加方便。腹腔鏡根治性膀胱切除術(shù)(laparoscopic radical cystectomy，LRC)視野清楚、操作精確、術(shù)中出血量較小、創(chuàng)傷及切口小、術(shù)后患者疼痛少、恢復(fù)快及切口美觀等優(yōu)點(diǎn)得到了大家的肯定，逐漸應(yīng)用于臨床[14]。有研究報(bào)道ORC術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生高于LRC，為45%：29%[15]。HUANG 等[16]學(xué)者指出，LRC術(shù)后5年總生存率是73.7%，無(wú)復(fù)發(fā)生存率為72.6%。世界首例行單孔腹腔鏡根治性膀胱切除、全去帶乙狀結(jié)腸原位新膀胱術(shù)中，患者住院期間未發(fā)生酸堿失衡和水電平衡紊亂，在術(shù)后3 個(gè)月復(fù)查時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移現(xiàn)象[17]。

2.1.3 機(jī)器人輔助腹腔鏡膀胱切除術(shù) 在2003年，根治性膀胱切除術(shù)第一次使用達(dá)芬奇機(jī)器人系統(tǒng)，機(jī)器人時(shí)代在腹腔鏡膀胱切除術(shù)中開(kāi)啟了新篇章。因?yàn)闄C(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)可以將手術(shù)視野三維放大10倍，有7個(gè)自由度器械臂，其器械的關(guān)節(jié)靈活度較常規(guī)腹腔鏡器械高，為在胸腔、盆腔等窄小的位置進(jìn)行仔細(xì)分離和準(zhǔn)確縫合提供了便利[18]，在肌層浸潤(rùn)性膀胱癌治療方法中，機(jī)器人輔助根治性膀胱切除術(shù)(robot-assisted radical cystectomy，RARC)成為新的有效治療方式[19]。何威等[20]總結(jié)了650 例機(jī)器人輔助腹腔鏡手術(shù)臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為其適應(yīng)于全膀胱切除術(shù)等泌尿外科絕大部分手術(shù)，其中根治性膀胱切除手術(shù)時(shí)間平均為306.7 min，失血量平均355.8 mL，住院天數(shù)平均15.6 d。魏曉松等[21]將傳統(tǒng)腹腔鏡、機(jī)器人輔助腹腔鏡及開(kāi)放手術(shù)下膀胱根治性切除+Bricker回腸膀胱術(shù)三種手術(shù)方法的圍手術(shù)期資料及并發(fā)癥情況作比較，結(jié)果顯示RARC+Bricker 回腸膀胱術(shù)術(shù)中出血較少、創(chuàng)傷小且術(shù)后恢復(fù)快，是浸潤(rùn)性膀胱癌可靠有效的治療方式。

2.2 尿流改道術(shù)

2.2.1 不可控尿流改道術(shù) 不可控尿流改道術(shù)包括回腸膀胱術(shù)、輸尿管皮膚造口術(shù)和輸尿管結(jié)腸吻合術(shù)三種。回腸膀胱術(shù)由于回腸的輸出口于腹壁造瘺，缺乏控尿和儲(chǔ)尿能力，需要患者長(zhǎng)期用集尿袋，嚴(yán)重影響了患者的日常生活和正常社會(huì)交往[22]；輸尿管皮膚造口術(shù)易造成逆行感染，患者需終身佩戴集尿袋，其適用于身體狀況差不能耐受其他手術(shù)、預(yù)期壽命較短的患者；輸尿管結(jié)腸吻合術(shù)操作過(guò)程簡(jiǎn)便、恢復(fù)快，費(fèi)用少，由于糞尿同流，易引起感染、電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥，目前臨床很少應(yīng)用。

2.2.2 可控尿流改道術(shù) 可控尿流改道術(shù)包括腹壁造口和經(jīng)肛門排尿兩種可控尿流改道術(shù)，耐受復(fù)雜手術(shù)、預(yù)期壽命較長(zhǎng)且雙側(cè)腎臟功能較好能維持電解質(zhì)平衡、正常排泄廢物、未出現(xiàn)上尿路感染、腸道未發(fā)現(xiàn)病變、可以自行導(dǎo)尿是腹壁造口可控尿流改道術(shù)的適應(yīng)證[23]，其缺點(diǎn)是手術(shù)復(fù)雜，所需腸管較長(zhǎng)，在我國(guó)應(yīng)用較少[24]。目前，經(jīng)肛門排尿可控尿流改道術(shù)中應(yīng)用較多的是乙狀結(jié)腸直腸膀胱術(shù)，將部分乙狀結(jié)腸和直腸去管狀化后用作低壓儲(chǔ)尿袋，肛門控制排尿，從而使尿糞分流。乙狀結(jié)腸直腸膀胱術(shù)術(shù)式容易、損傷小、術(shù)后的并發(fā)癥較少，較好的保護(hù)上尿路功能，使控尿、排尿問(wèn)題得以解決，主要用于不能做原位新膀胱術(shù)的患者[25]。

2.2.3 原位新膀胱術(shù) 用患者本身的胃、空腸、回腸、乙狀結(jié)腸等代替膀胱稱為原位新膀胱術(shù)，但是每種方法有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。將胃代膀胱與腸代膀胱比較，其發(fā)生電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、尿路感染和營(yíng)養(yǎng)不良現(xiàn)象較少，然而其手術(shù)過(guò)程相對(duì)復(fù)雜，腸道無(wú)法利用時(shí)常用此種方法。乙狀結(jié)腸離尿道較近，能較好地維持機(jī)體電解質(zhì)平衡，術(shù)后腸黏連的發(fā)生率低，其腸管比回腸短，漿肌層較厚，新膀胱比回腸代膀胱的順行性和張力大，發(fā)生憩室和惡變可能性更大[26]。由于回腸取材方便、活動(dòng)度大、腸管較長(zhǎng)、新膀胱容積大、順應(yīng)性良好且有豐富的血運(yùn)，發(fā)生電解質(zhì)和酸堿紊亂的機(jī)率較少，可降低返流和逆行性感染的發(fā)生率，對(duì)腎功能有較好的保護(hù)作用，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[27]。與另外兩種尿流改道術(shù)相比，原位新膀胱術(shù)不用在腹壁留有造口，沒(méi)有額外的尿流裝置，接近正常的尿路解剖結(jié)構(gòu)，不影響患者的排尿習(xí)慣，也不需要留置尿袋造成患者心理障礙，患者能保持良好的外表形象和提高生活質(zhì)量，被越來(lái)越多的醫(yī)院接受，此尿流改道術(shù)已成為膀胱根治性切除后主要的手術(shù)方式[28-29]。關(guān)于原位新膀胱術(shù)的患者，由于手術(shù)過(guò)程中切除膀胱的神經(jīng)、血管連接，術(shù)后初期大腦皮層缺少新的儲(chǔ)尿排尿反射，其術(shù)后會(huì)出現(xiàn)尿失禁、新膀胱排空障礙和排尿間隔發(fā)生改變等現(xiàn)象，也有發(fā)生腎積水、輸尿管吻合口狹窄或結(jié)石、電解質(zhì)紊亂等的風(fēng)險(xiǎn)[30]。由于尿控能力下降、排尿形式的改變、排尿間隔改變以及相關(guān)并發(fā)癥等，對(duì)患者的心理、生理、社會(huì)交往有一定影響。有學(xué)者對(duì)原位新膀胱術(shù)后患者的生活質(zhì)量進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示最大尿流率、有無(wú)進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練、有無(wú)并發(fā)癥及是否發(fā)生尿失禁與生活質(zhì)量有關(guān)[31]。關(guān)于新膀胱功能訓(xùn)練的方案目前臨床沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，制定具體、可行性高及患者依從性高的新膀胱功能訓(xùn)練方案是值得研究的方向。

2.2.4 組織工程膀胱 目前，新膀胱替代方法中發(fā)展前景較好的是組織工程膀胱，也是研究者們的聚焦點(diǎn)。主要是種子細(xì)胞、基質(zhì)等定向增殖形成組織或器官，將新的組織或器官用作新的膀胱，但在臨床上還未普遍應(yīng)用[32]。近幾十年來(lái)隨著不斷的研究，人工膀胱材料不斷發(fā)展，已使用硅膠、滌綸、聚氨酯等。由于沒(méi)有神經(jīng)支配，因此人工膀胱不能進(jìn)行正常排尿，出現(xiàn)排斥、腎積水、假體萎縮等現(xiàn)象，尿流動(dòng)力學(xué)方面也有欠缺[33]。近期發(fā)現(xiàn)了組織工程學(xué)材料和無(wú)細(xì)胞基質(zhì)移植物，這兩種物質(zhì)可能會(huì)成為代替膀胱的理想型材料[34]。并且已較好的解決了排斥及形成結(jié)石等問(wèn)題，而術(shù)后感染、腎積水、尿動(dòng)力學(xué)方面還需要繼續(xù)研究[35]。

3 輔助化療與放療

3.1 化療 由于大約50%診斷為MIBC 的患者2 年內(nèi)發(fā)展為轉(zhuǎn)移性疾病，診斷為MIBC 且臨床分期為cT2～T4aN0M0期患者需要進(jìn)行新輔助化療，降低腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移發(fā)生率，降低患者病死率[36]。全膀胱切除術(shù)后5 年生存率僅僅約50%，主要原因是腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究證明采用新輔助或輔助化療能將MIBC 5年總生存率提高到58%～68%[37]。以順鉑為主聯(lián)合新輔助化療方案治療MIBC 有良好的效果，毒副作用能耐受，一定程度上提高了總生存率，但沒(méi)有廣泛應(yīng)用于臨床?？赡苤饕c以下原因有關(guān)[38]：一方面臨床分期和病理分期有差異，新輔助化療評(píng)估療效相對(duì)困難；另一方面有學(xué)者認(rèn)為新輔助化療使手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率增加；延長(zhǎng)根治性全膀胱切除時(shí)間，可能會(huì)延誤化療無(wú)反應(yīng)或無(wú)效患者的治療，其毒副反應(yīng)較大，對(duì)手術(shù)結(jié)果和選取尿流改道術(shù)式也有一定影響。

3.2 放療 根治性放療方法尤其適用于不愿或不適合手術(shù)的MIBC 患者。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)：放療在膀胱癌細(xì)胞周期變化中有促進(jìn)作用，在腫瘤分化程度低的患者中其效果相對(duì)更好，說(shuō)明腫瘤對(duì)放療的敏感性與其惡性程度成正比[39]。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，高精度的三維適形放療(3D-CRT)出現(xiàn)并逐漸應(yīng)用。3D-CRT 利用適形鉛質(zhì)擋板可靈活的設(shè)置不同照射野，與腫瘤形狀相對(duì)應(yīng)的地方其放射劑量高，擋板外面的照射劑量很少，因此可保護(hù)其他正常組織，使得治療更加精準(zhǔn)，改善輻射帶來(lái)的損傷；靶區(qū)的準(zhǔn)確性能提高放療的效果，減少并發(fā)癥的發(fā)生率[40]。在膀胱癌的治療方法中，放療更適用于保留膀胱的患者。

近些年，膀胱癌越來(lái)越得到各界專家的關(guān)注，MIBC的主要治療方式是根治性膀胱切除＋尿流改道術(shù)，因復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率高，新輔助治療方案成為現(xiàn)階段的新亮點(diǎn)；靶向治療也慢慢浮現(xiàn)在大家視野中，其效果有待證實(shí)。新輔助化療逐漸被采納，為患者制訂個(gè)性化、可靠可行的NAC方案及新膀胱功能康復(fù)計(jì)劃是值得研究的方向，其可努力提高膀胱癌患者的生存率和生活質(zhì)量。

4 展望

隨著科學(xué)技術(shù)的飛快進(jìn)步，越來(lái)越多的患者選擇微創(chuàng)技術(shù)。根治性膀胱切除術(shù)是治療MIBC 的金標(biāo)準(zhǔn)，機(jī)器人輔助腹腔鏡膀胱切除術(shù)亦逐漸進(jìn)入大家的視野，不僅可以減少術(shù)后并發(fā)癥和縮短住院時(shí)間，還減輕了患者的痛苦，輔以放化療更加提高預(yù)后效果和改善患者的生活質(zhì)量。相信不久的將來(lái)，機(jī)器人輔助腹腔鏡膀胱切除術(shù)將被更多的醫(yī)療中心實(shí)施，成為醫(yī)生和患者青睞的手術(shù)方式。