羅智強(qiáng)，韓春錫，廖建湘

深圳市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 深圳 518038

Duchenne 肌營(yíng)養(yǎng)不良(duchenne muscular dystrophy，DMD)是一種罕見(jiàn)的伴X連鎖隱性遺傳性神經(jīng)肌肉病，突出特點(diǎn)是進(jìn)展性的肌無(wú)力和肌萎縮、最后完全喪失自主運(yùn)動(dòng)功能。DMD 是一種預(yù)后嚴(yán)重不良、高度致死性肌肉病，自然病程下10 歲前后喪失行走功能，多于20 歲左右死于嚴(yán)重的心肺功能不全。雖然目前尚缺乏完全根治DMD 的治療手段，但早期聯(lián)合治療可以延緩病程進(jìn)展，顯著改善預(yù)后提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命。然而，DMD 早期起病隱匿，嬰幼兒期多沒(méi)有肌無(wú)力癥狀，通常不易被發(fā)現(xiàn)或被誤診為心肌炎等常見(jiàn)病，延誤治療。本研究收集39 例3 歲前確診的嬰幼兒期DMD 患兒，分析總結(jié)其首次至神經(jīng)?？凭驮\原因以及首次就診時(shí)外周血肌酸激酶(CK)、肌肉型肌酸激酶同工酶(CKMM)、乳酸脫氫酶(LDH)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)的異常特征。上述這些肌酶譜指標(biāo)幾乎是各級(jí)醫(yī)院、包括基層醫(yī)院住院或體檢項(xiàng)目常查的。因此，分析3 歲前DMD 患兒首次至神經(jīng)?？凭驮\原因及肌酶譜特點(diǎn)，旨在幫助臨床醫(yī)生，尤其是非神經(jīng)專科醫(yī)生早期識(shí)別該病，避免漏診或誤診，盡早確診，盡早聯(lián)合干預(yù)治療，提高DMD 患兒生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期壽命。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015 年6 月至2019年6 月在深圳市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的39 例嬰幼兒DMD患兒的臨床資料，所有患兒均通過(guò)DMD基因檢測(cè)等輔助檢查確診。39 例患兒中男性38 例，女性1 例；嬰兒(年齡≤1 歲) 15 例、幼兒(1 歲＜年齡≤3歲)24例；首次至神經(jīng)?？凭驮\年齡為0.5～3.0歲，平均(1.80±0.95)歲。

1.2 方法 (1)歸納總結(jié)39 例DMD 患兒首次至神經(jīng)專科就診的原因；(2)收集整理39例DMD患兒首次就診時(shí)的血清肌酶譜：CK、CKMM、LDH、AST的檢測(cè)值。(3)收集整理15例嬰兒DMD患兒和24例幼兒DMD患兒的外周血CK、CKMM、LDH、AST的檢測(cè)值，并比較嬰兒及幼兒DMD患兒血清肌酶譜有無(wú)變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示、組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 首次至神經(jīng)專科就診原因 39例DMD患兒中，除3例是因出現(xiàn)鴨步、蹲下站立困難等肌無(wú)力表現(xiàn)至神經(jīng)?？凭驮\外，其余36 例均是兒?？企w檢、入托兒所和幼稚園體檢或呼吸道感染、兒童腹瀉等常見(jiàn)疾病就診時(shí)查血生化偶然發(fā)現(xiàn)肌酶、肝酶顯著異常而至神經(jīng)?？凭驮\的。其中常規(guī)體檢及入園體檢發(fā)現(xiàn)肌酶升高4例、發(fā)現(xiàn)肌酶和肝酶均升高4例、發(fā)現(xiàn)肝酶升高的9 例，因呼吸道感染住院治療而發(fā)現(xiàn)肌酶升高的有8 例、發(fā)現(xiàn)肌酶和肝酶均升高3 例、發(fā)現(xiàn)肝酶升高2例，因兒童腹瀉病住院治療而發(fā)現(xiàn)肌酶升高的有3例、發(fā)現(xiàn)肌酶和肝酶均升高2 例，因外科手術(shù)住院而發(fā)現(xiàn)肌酶升高1例、肝酶升高1例。因此，首次至神經(jīng)?？凭驮\因“發(fā)現(xiàn)肌酶升高”有15例，因“發(fā)現(xiàn)肌酶、肝酶均升高”有9 例，因“發(fā)現(xiàn)肝酶升高”有12 例。因肌酶升高至神經(jīng)?？剖状尉驮\的占比61.5%。

2.2 首次就診時(shí)血清肌酶譜的檢測(cè)值 39 例DMD 患兒的外周血CK、CKMM、LDH、AST 的檢測(cè)值均同步顯著升高，尤以CK 和CKMM 升高最為顯著。CK 為正常上限值的53.8～203.1 倍，平均(24 600.0±9 376.2) IU/L；CKMM 為正常上限值的22.6～205.0 倍，平均(510.1±327.3)ng/mL；LDH 為正常上限值的3.2～31.3倍，平均(1 686.4±1 026.2)IU/L；AST為正常上限值的3.9～27.2倍，平均(386.1±198.6)IU/L。

2.3 嬰兒期和幼兒期DMD患兒外周血肌酶譜比較 嬰兒期和幼兒期DMD 患兒首次就診時(shí)外周血CK、CKMM、LDH、AST 的檢測(cè)值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 嬰兒期和幼兒期DMD患兒肌酶譜檢測(cè)值比較()

表1 嬰兒期和幼兒期DMD患兒肌酶譜檢測(cè)值比較()

注：CK正常參考值為24～229 IU/L、CKMM正常參考值為0～6.8 ng/mL、LDH正常參考值為155～229 IU/L、ALT和AST正常參考值均為0～40 IU/L。

組別嬰兒組幼兒組t值P值A(chǔ)ST(IU/L)512.3±148.1 767.9±224.7 1.916 0.062例數(shù)15 24 CK(IU/L)25 714.3±7 215.2 23 914.6±6 891.4 0.574 0.565 CKMM(ng/mL)412.5±118.6 579.2±168.5 1.675 0.102 LDH(IU/L)1 886.6±557.8 1 573.2±468.3 0.921 0.363

3 討論

DMD是一種X連鎖隱性遺傳神經(jīng)肌肉病，屬于罕見(jiàn)病，其發(fā)病率為1/(4 000～5 000)活產(chǎn)男性嬰兒[1]。本組研究中，39例DMD患兒中絕大多數(shù)亦為男性：男性有38例，女性僅1例。DMD是一種進(jìn)展性、預(yù)后嚴(yán)重不良的肌肉病。自然病程下多數(shù)患兒10 歲左右失去獨(dú)走功能，20 歲左右死于嚴(yán)重的心肺功能不全[2]。DMD 早期起病隱匿，嬰幼兒期通常不會(huì)出現(xiàn)明顯肌無(wú)力癥狀，3～4 歲后才逐漸出現(xiàn)鴨步、爬樓梯受限、蹲下起立障礙等肌無(wú)力特征[3]。本組研究中，39 例3 歲前確診DMD 的患兒中僅有3 例是因“肌無(wú)力”至神經(jīng)科就診而被確診。雖然目前臨床上尚無(wú)完全根治DMD 的治療方法，但在肌纖維壞死程度較低的嬰幼兒期給予多種方法聯(lián)合治療，如糖皮質(zhì)激素治療、肌肉保護(hù)劑、干細(xì)胞移植治療、基因治療等，可以保護(hù)尚未病變的肌細(xì)胞，顯著延緩病程進(jìn)展[3]。尤其是早期基因治療更能顯著抑制肌肉病理進(jìn)展，促進(jìn)肌細(xì)胞再生及減少纖維化[4]。比如目前正處于臨床試驗(yàn)的基因治療：利用53 號(hào)外顯子跳躍技術(shù)對(duì)53 號(hào)外顯子變異的DMD 患兒進(jìn)行基因治療，可以顯著提高抗肌萎縮蛋白(Dystrophin，Dys)的表達(dá)量，從而延緩甚至阻止肌肉變性壞死的病理進(jìn)展[5-6]。國(guó)外一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)14 年的隨訪研究顯示，在3歲前即使單用糖皮質(zhì)激素開(kāi)始治療，都可以將獨(dú)立行走時(shí)間延長(zhǎng)6～8年[7]。因此，在未出現(xiàn)肌無(wú)力癥狀前早期識(shí)別DMD 患兒非常重要，早期確診并聯(lián)合治療對(duì)其預(yù)后至關(guān)重要。

肌酶譜包括CK、CKMM、LDH、AST等，其主要存在于機(jī)體的骨骼肌、心臟以及腦組織細(xì)胞內(nèi)，但外周血CK及其同工酶95%來(lái)自于骨骼肌細(xì)胞[8]。生理狀態(tài)下，肌細(xì)胞膜完整且功能正常時(shí)只有極少量的肌酶漏出至外周血。但在病理狀態(tài)下，肌細(xì)胞膜破壞后致大量肌酶釋放到外周血。DMD 的分子遺傳學(xué)病因是DMD 基因變異導(dǎo)致其所編碼的Dys 缺失或功能異常[2，9]。Dys是肌細(xì)胞膜骨架蛋白重要組成部分，其作用是維護(hù)肌細(xì)胞膜的穩(wěn)定和功能。Dys 減少或功能異常，導(dǎo)致肌細(xì)胞膜穩(wěn)定性差，在肌肉收縮時(shí)大量肌細(xì)胞易壞死、變性，進(jìn)而再生、萎縮纖維化，并釋放大量的肌酶至外周血中[10]。因此，所有DMD 患兒的外周血均會(huì)出現(xiàn)顯著升高的肌酶譜，然而在本研究中因發(fā)現(xiàn)肌酶升高至神經(jīng)?？凭驮\的僅占61.5%，這可能與體檢或常見(jiàn)病就診時(shí)部分患兒并未檢查外周血肌酶譜有關(guān)。賀影忠等[11]對(duì)97例DMD患者臨床特點(diǎn)分析時(shí)亦發(fā)現(xiàn)肌酶譜均顯著同步升高，尤以CK和CKMM最為顯著。本研究中39例DMD患兒肌酶譜也均顯著同步升高，其中CK 和CKMM 亦最為突出，與同行研究一致。有研究發(fā)現(xiàn)在疾病早期或進(jìn)展期，血清CK 可高達(dá)正常上限值的50～100倍以上[8]。本研究中，DMD患兒外周血CK 亦顯著升高達(dá)正常上限值的53.8～203.1倍，CKMM 為正常上限值的22.6～205.0 倍，與國(guó)內(nèi)同行研究類似。此外，有研究顯示DMD 患兒外周血LDH、AST 升高幅度亦是多種神經(jīng)肌肉病中最高的，升高幅度多在數(shù)倍至數(shù)十倍不等[11-12]。本研究中，39例DMD 患兒血清LDH升高為正常上限值的3.2～31.3倍；AST為正常上限值的3.9～27.2倍，與國(guó)內(nèi)研究結(jié)果類似。雖然DMD 患兒的肌酶譜異常特點(diǎn)非常突出，常升高達(dá)數(shù)十倍甚至上百倍，但仍有不少文獻(xiàn)報(bào)道DMD 患兒時(shí)常誤診為心肌炎或多發(fā)性肌炎，且隨著疾病的進(jìn)展，肌肉變性壞死和纖維化已較嚴(yán)重，可能錯(cuò)過(guò)早期聯(lián)合治療時(shí)機(jī)[13]。如果臨床醫(yī)生能在早期快速識(shí)別顯著升高數(shù)十倍甚至百倍的肌酶譜是DMD患兒的最為突出的實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)，不僅可以引導(dǎo)患兒快速完善DMD基因等檢查確診，還能減少許多不必要的輔助檢查，減輕家庭和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

DMD 的突出病生理改變?yōu)檫M(jìn)展性的肌細(xì)胞壞死和萎縮纖維化，隨著病程的進(jìn)展，肌細(xì)胞逐漸壞死、減少，肌細(xì)胞釋放至外周血的肌酶亦隨之減少，因此理論上DMD患者外周血肌酶譜隨年齡增長(zhǎng)而有所變化的。但有關(guān)DMD 的肌酶譜變化規(guī)律的研究報(bào)道較少，國(guó)內(nèi)研究報(bào)道亦不多。可能因樣本量較少及納入病例年齡不同而致得出的結(jié)論不盡相同，如孫順昌等[14]對(duì)40 例3～14 歲DMD 患兒研究得出：血CK 在3～5 歲達(dá)到峰值，以后隨年齡下降；再例如王麗波等[15]研究發(fā)現(xiàn)10 歲后肌酶譜才開(kāi)始逐漸下降。但目前多數(shù)研究顯示疾病早期DMD 患兒血清肌酶譜持續(xù)顯著升高[12，15]，可能與疾病早期肌肉病生理改變持續(xù)處于活躍狀態(tài)有關(guān)。本研究對(duì)嬰兒期和幼兒期DMD患兒的血清肌酶譜的檢測(cè)值比較也發(fā)現(xiàn)，3歲前DMD患兒的血清肌酶譜未出現(xiàn)隨年齡增加而下降，提示3 歲前尚未變性壞死的肌細(xì)胞較多。因此，疾病早期是治療效果最佳時(shí)期，可以保護(hù)更多尚未變性壞死的肌細(xì)胞、顯著改善預(yù)后[16-17]。

綜上所述，DMD 患兒3 歲前起病隱匿，通常無(wú)明顯肌無(wú)力癥狀，早期就診神經(jīng)?？贫鄶?shù)因體檢或兒童常見(jiàn)病就診偶然發(fā)現(xiàn)顯著升高的肌酶譜；而且3 歲前肌酶譜持續(xù)處于顯著高位，并沒(méi)有隨年齡增長(zhǎng)而明顯下降。因此，臨床上遇到肌酶譜升高，尤其是CK 和CKMM升高達(dá)數(shù)十倍甚至兩百余倍的，而常見(jiàn)病因不能解釋的患兒，尤其是男性患兒，應(yīng)高度懷疑DMD。疾病早期(3歲前)治療對(duì)預(yù)后至關(guān)重要，早期治療可以保護(hù)尚未變性壞死的肌纖維，可以顯著改善DMD 患兒的生活質(zhì)量以及延長(zhǎng)其遠(yuǎn)期壽命。