石磊，郝建梅，杭嘉敏，楊震

西安市中醫(yī)醫(yī)院肝病科，陜西 西安 710021

原發(fā)性肝癌是指發(fā)生在肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，在中醫(yī)學(xué)上屬于“肝積”、“黃疸”、“膨脹”等范疇[1-2]。對(duì)于中晚期的原發(fā)性肝癌患者，目前以肝動(dòng)脈栓塞化療(TACE)術(shù)治療為主，然而TACE術(shù)可造成正常肝實(shí)質(zhì)損害而使肝硬化加劇，或引起免疫功能紊亂。中藥具有抗腫瘤、改善機(jī)體免疫力和降低化療藥物不良反應(yīng)等作用[3]，在提高臨床療效、提高生存期方面具有一定優(yōu)勢(shì)。白蓮化癖湯是楊震教授治療原發(fā)性肝癌的自擬經(jīng)驗(yàn)方，其療效已得到相關(guān)研究證實(shí)[4]。本研究在原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后加服白蓮化癖湯，通過觀察、比較其肝功能以及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、甲胎蛋白異質(zhì)體(AFP-L3)等指標(biāo)的變化，旨在為臨床治療原發(fā)性肝癌提供新的途徑和方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年1 月至2018 年7 月在西安市中醫(yī)醫(yī)院治療且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的128 例原發(fā)性肝癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床診斷為中、晚期原發(fā)性肝癌，符合原發(fā)性肝癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)KAP 評(píng)分≥60 分，預(yù)計(jì)生存期不少于3個(gè)月；(3)耐受TACE術(shù)治療，對(duì)化療藥物無禁忌；(4)意識(shí)清晰，溝通能力良好，能夠積極配合完成相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病歷資料不全者；(2)腫瘤轉(zhuǎn)移者；(3)合并有嚴(yán)重心腦血管疾病者；(4)入院前有手術(shù)、放療及化療等腫瘤治療史者。按照入院先后順序?qū)⑸鲜龌颊叻譃橛^察組67例和對(duì)照組61例。觀察組中男性43 例，女性24 例；年齡47～71 歲，平均(61.29±7.26)歲；病程1～5 年，平均(2.23±0.46)年。對(duì)照組中男性39例，女性22例；年齡49～72歲，平均(61.42±7.33)歲；病程1～5 年，平均(2.19±0.51)年。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均詳細(xì)知情，并均在知情同意書上簽字。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組 本組患者接受常規(guī)TACE 術(shù)治療：(1)患者取平臥位，常規(guī)局部麻醉后采用Seldinger法經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺，將導(dǎo)管經(jīng)肝固有動(dòng)脈、左右肝動(dòng)脈置入至腫瘤供血部位；(2)經(jīng)導(dǎo)管局部灌注1 mg 5-氟尿嘧啶，40 mg 表阿霉素，順鉑20 mg，采用3～5 mL碘化油栓塞肝動(dòng)脈；(3)封管固定后采用生理鹽水沖洗后拔管，持續(xù)治療5 d，1 次/月，連續(xù)治療3 個(gè)月；(4)術(shù)后同時(shí)做好保肝、止吐、抑酸等對(duì)癥治療。

1.2.2 觀察組 本組患者在TACE術(shù)治療的基礎(chǔ)上加服白蓮化癖湯。組方：靈芝30 g、穿山甲8 g、黃芪30 g、當(dāng)歸12 g、桃仁10 g、紅花6 g、山萸肉10 g、阿膠10 g、白花蛇舌草15 g、半枝蓮15 g、半邊蓮15 g、山慈菇15 g、重樓10 g、茯苓15 g、雞內(nèi)金15 g、白礬1 g，青黛1 g。用水煎服至400 mL，分2 次溫服，1 劑/d，以30 d為一個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法 治療前、治療后3個(gè)月分別采集兩組患者的空腹肘靜脈血5 mL，以3 500 r/min的速度離心10 min后提取血清，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TB)等肝功能指標(biāo)，并對(duì)其血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、甲胎蛋白異質(zhì)體(AFP-L3)水平進(jìn)行測(cè)定，試劑盒均購自廣州華韻生物科技有限公司，檢測(cè)儀器為ALCY-ON300型全自動(dòng)生化分析儀，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。對(duì)兩組患者進(jìn)行為期2年的隨訪調(diào)查，統(tǒng)計(jì)治療后6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月兩組患者的生存率。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療3個(gè)月后參照WHO實(shí)體瘤治療客觀效果判定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)兩組患者的實(shí)體瘤療效。全緩解(CR)：病灶完全消失，至少能夠維持4周以上；部分緩解(PR)：病灶面積減少50%以上，至少維持4 周以上，且未出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定(SD)：病灶面積減少25%～50%，未見新病灶出現(xiàn)；惡化(PD)：病灶面積增加25%以上，或出現(xiàn)新病灶?？偩徑饴?CR+PR+SD/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的實(shí)體瘤療效比較 觀察組患者治療后的總緩解率為82.09%，明顯高于對(duì)照組的65.57%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.551 7，P=0.032 9＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的實(shí)體瘤療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的肝功能比較 治療前，兩組患者的ALT、AST、ALB 和TB 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療3 個(gè)月后，兩組患者的ALT、AST、TB 水平明顯低于治療前，ALB 水平明顯高于治療前，且觀察組患者治療3 個(gè)月后ALT、AST、TB 水平明顯低于同期對(duì)照組，ALB 水平明顯高于同期對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的肝功能比較()

表2 兩組患者治療前后的肝功能比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)治療前 治療3個(gè)月后TB(μmol/L)21.64±2.98a 25.06±3.13a 6.331 2 0.000 1觀察組對(duì)照組t值P值67 61 ALT(U/L)62.23±13.76 62.18±13.81 0.020 5 0.983 7 AST(U/L)71.64±16.22 71.85±16.37 0.072 8 0.942 1 ALB(g/L)26.28±4.49 26.41±4.61 0.161 5 0.871 9 TB(μmol/L)32.03±5.13 31.94±5.19 0.098 6 0.921 6 ALT(U/L)41.56±8.23a 53.11±10.27a 7.049 8 0.000 1 AST(U/L)45.38±9.71a 54.76±11.56a 4.985 6 0.000 1 ALB(g/L)35.78±5.77a 31.21±5.06a 4.743 9 0.000 1

2.3 兩組患者治療前后的VEGF和AFP-L3水平比較 兩組患者治療前的VEGF 和AFP-L3 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療3 個(gè)月后，兩組患者的VEGF、AFP-L3 水平明顯低于治療前，且觀察組明顯低于同期對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的VEGF和AFP-L3水平比較()

表3 兩組患者治療前后的VEGF和AFP-L3水平比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)VEGF(ng/L) AFP-L3(ng/mL)觀察組對(duì)照組t值P值67 61治療前164.56±23.23 161.09±22.56 0.855 7 0.393 8治療3個(gè)月后90.33±13.86a 125.51±16.72a 13.002 3＜0.05治療前62.29±13.58 63.11±13.26 0.345 0 0.730 6治療3個(gè)月后16.41±3.17a 23.09±4.03a 10.469 9＜0.05

2.4 兩組患者術(shù)后隨訪2年的生存情況比較 術(shù)后隨訪2 年，觀察組患者在6 個(gè)月、12 個(gè)月、18 個(gè)月和24個(gè)月的生存率明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者術(shù)后隨訪2年的生存情況比較[例(%)]

3 討論

原發(fā)性肝癌作為臨床上常見的惡性腫瘤，具有病情進(jìn)展迅速、惡化程度高、容易轉(zhuǎn)移、自然生存期較短等特點(diǎn)[6]。TACE 術(shù)是目前臨床治療原發(fā)性肝癌的首選方案，通過導(dǎo)管將化療藥物及栓塞直接輸送到病灶，可有效抑制腫瘤生長和發(fā)展，縮小病灶，進(jìn)而達(dá)到改善患者預(yù)后的目的[7]。然而TACE 術(shù)所用的化療藥物具有細(xì)胞毒性，治療的同時(shí)對(duì)正常肝功能有較大損害，引起的術(shù)后不良反應(yīng)可直接影響患者的耐受性和肝功能，從而對(duì)患者的臨床療效及預(yù)后造成不良影響。因此，進(jìn)一步優(yōu)化現(xiàn)有治療方案，降低藥物不良反應(yīng)，改善肝功能水平是臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)。

中醫(yī)學(xué)根據(jù)原發(fā)性肝癌的臨床癥狀，將其歸為“肝積”、“黃疸”、“膨脹”的范疇，認(rèn)為其病因多為飲食不節(jié)、情志不暢、濕熱毒邪入侵導(dǎo)致肝喜條達(dá)、肝氣郁結(jié)、氣滯血瘀，形成癥積、痞塊[8]。因此，扶正化瘀、解毒抗癌是治療原發(fā)性肝癌的主要原則[9]。白蓮化癖湯是楊震教授治療原發(fā)性肝癌的自擬經(jīng)驗(yàn)方，該方以靈芝、穿山甲為君藥，靈芝具有大補(bǔ)元?dú)庵Γ┥郊子熊泩?jiān)散結(jié)、活血化瘀之效[10]。以黃芪、當(dāng)歸、桃仁、紅花、山萸肉、阿膠為臣藥，其中黃芪、當(dāng)歸可和血益氣，桃仁、紅花活血散瘀則可補(bǔ)穿山甲之不足，山萸肉、阿膠可補(bǔ)腎填精[11]。以白花蛇舌草、半枝蓮、半邊蓮、山慈菇、重樓、茯苓、雞內(nèi)金、白礬為佐藥，其中白花蛇舌草、半枝蓮、半邊蓮、山慈菇、重樓具有清熱解毒、消癰散結(jié)之效，茯苓、雞內(nèi)金可清熱涼血、活血化瘀[12-13]，白礬可祛痰燥濕、殺蟲解毒、止血止瀉。青黛為使藥引經(jīng)藥入肝，消解肝經(jīng)淤毒。全方共奏可達(dá)到扶正化瘀、疏肝解郁、解毒抗癌的功效。

本研究結(jié)果顯示，TACE 術(shù)后加服白蓮化癖湯的患者的總緩解率明顯高于未服白蓮化癖湯的患者，TACE 術(shù)后加服白蓮化癖湯的患者在治療3 個(gè)月后的ALT、AST、TB 水平明顯低于同期未服用白蓮化癖湯的患者，ALB水平明顯高于同期未服用白蓮化癖湯的患者。此外，TACE術(shù)后加服白蓮化癖湯的患者在6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月的生存率也均明顯高于未服用白蓮化癖湯的患者。上述結(jié)果提示，TACE 術(shù)后加服白蓮化癖湯能夠顯著改善原發(fā)性肝癌患者的肝功能水平，使其短期治療效果以及生存率均得到顯著提升。

腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移是影響其惡性程度的重要因素，VEGF作為由腫瘤分泌的重要促血管生長因子，其水平與腫瘤的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[14-15]，是評(píng)價(jià)腫瘤患者預(yù)后的重要指標(biāo)。AFP-L3 由肝癌細(xì)胞產(chǎn)生分泌的一種AFP異質(zhì)體，是臨床原發(fā)性肝癌的特異性標(biāo)志物，其水平也能夠體現(xiàn)患者病情的進(jìn)展和緩解程度[16]。本研究結(jié)果顯示，TACE 術(shù)后加服白蓮化癖湯的患者在治療3 個(gè)月后的VEGF、AFP-L3 水平均明顯低于同期未服用白蓮化癖湯的患者。上述結(jié)果提示白蓮化癖湯能夠在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞的血管形成，在一定程度上降低了肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，患者的病情有所緩解。

綜上所述，TACE 術(shù)后服用白蓮化癖湯能夠顯著改善原發(fā)性肝癌患者的肝功能以及VEGF、AFP-L3水平，患者病情有所延緩，在提高其臨床療效及生存質(zhì)量上能夠發(fā)揮積極作用。