周南，趙乾皓，鄭晶晶，毛丹蜜，鄭大，胡丙杰，成建定

1.中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)系 廣東省轉(zhuǎn)化法醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究中心，廣東 廣州 510080；2.廣州醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)教研室，廣東 廣州511436

2019 年底，2019 冠狀病毒?。╟oronavirus disease 2019，COVID-19）暴發(fā)[1]，成為21 世紀(jì)以來第三次大規(guī)模暴發(fā)的冠狀病毒感染性疾?。矍皟纱畏謩e為2003 年的嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）[2]和2012 年的中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）[3]］，對 人類健康和生命安全造成了嚴(yán)重的危害。這3 次大暴發(fā)強(qiáng)烈提示冠狀病毒感染引發(fā)的高傳染性疾病并非偶發(fā)事件，未來還可能發(fā)生其他“新”的冠狀病毒感染性疾病，應(yīng)引起高度重視。

由于缺乏系統(tǒng)的病理學(xué)研究，COVID-19 的病理學(xué)機(jī)制仍不清楚，特別是該病的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)歸的動態(tài)過程有待闡明。缺少病理學(xué)相關(guān)證據(jù)的支撐，COVID-19 在臨床治療上存在許多棘手的問題，諸如呼吸系統(tǒng)外癥狀的治療方向，統(tǒng)一治療方案下輕癥患者轉(zhuǎn)歸不同，危重癥患者高死亡率和死亡機(jī)制不明等。如果能探明COVID-19 的病理過程、特征和發(fā)生機(jī)制，將有助于認(rèn)識其臨床特征，為探索針對性的防治策略提供科學(xué)依據(jù)。與此同時，還將為法醫(yī)病理學(xué)工作者開展冠狀病毒感染性尸體的檢驗提供針對性意見與參考。

冠狀病毒主要引起人體上呼吸道和消化道感染[4]，但不同冠狀病毒導(dǎo)致的病變程度及特征不完全一致，其中以SARS 冠狀病毒（SARS coronavirus，SARS-CoV）、MERS冠狀病毒（MERS coronavirus，MERS-CoV）和2019 新型冠狀病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCoV）引起的間質(zhì)性肺炎最為嚴(yán)重，表明冠狀病毒感染存在病理學(xué)共性以及特異性。與此同時，其他動物源性冠狀病毒還可引起病毒性肝炎或病毒性腦炎[4]，提示人體冠狀病毒感染具有全身感染的潛在性。因此，亟須通過SARS-CoV 和MERS-CoV感染的病理學(xué)資料構(gòu)建冠狀病毒感染的病變譜，系統(tǒng)地反映冠狀病毒感染后的主要及次要病變類型，病變分布規(guī)律與動態(tài)演變過程（時空規(guī)律），以及各病變與臨床表型的對應(yīng)關(guān)系。借助該病變譜，臨床工作者可以在某一冠狀病毒感染性疾病暴發(fā)的早期，根據(jù)臨床表型對其病理特征和病理機(jī)制作出判斷；而法醫(yī)病理工作者則可據(jù)此指導(dǎo)案例的實際解剖工作，進(jìn)而豐富此類疾病的病變譜。本文擬根據(jù)已報道的SARSCoV、MERS-CoV 和2019-nCoV 病理學(xué)資料，結(jié)合其臨床表型，構(gòu)建冠狀病毒感染類疾病的病變譜，并試圖探討COVID-19 可能存在的病理變化和機(jī)制，為其發(fā)病機(jī)制研究提供啟示，也為COVID-19 的法醫(yī)學(xué)檢驗觀察方向和重點提供參考。

1 冠狀病毒感染的臨床表現(xiàn)與病變譜

1.1 呼吸系統(tǒng)

冠狀病毒感染者多以咳嗽（干咳）、呼吸困難等呼吸道癥狀為首發(fā)或典型臨床表現(xiàn)[5-7]。冠狀病毒感染性肺炎與其他病毒性肺炎的胸部CT 改變相似，表現(xiàn)為磨玻璃影改變，并呈現(xiàn)明顯的時序性變化規(guī)律[8-9]。

尸體解剖發(fā)現(xiàn)，SARS 死者的雙肺充血、實變、膨隆，質(zhì)韌或硬，質(zhì)量可增加至正常的2～3 倍[10-11]。病變的肺組織表面可見大小不等的暗紅色或紅色出血區(qū)域[12]，切面呈“肝樣變”，常有血性液體溢出，可見大小不等的灰白色實變區(qū)[13-15]。COVID-19 死者尸體解剖提示，肺組織出血較輕，出血多集中在肺葉邊緣，主要呈灰白色斑片狀改變，肺組織切面及氣道內(nèi)可見大量黏液溢出[16]。

光鏡下，冠狀病毒感染所致的肺組織病變主要表現(xiàn)為不同程度的彌漫性肺泡損傷（diffuse alveolar damage，DAD）。經(jīng)大量SARS 死者的尸體解剖總結(jié)發(fā)現(xiàn)，肺組織DAD 可大致分為滲出期、增殖期和纖維化期（或稱修復(fù)期），各階段特征性組織學(xué)改變并不互斥，可在同一時間點出現(xiàn)[17-21]。滲出期發(fā)生在病程1～2 周，主要表現(xiàn)為：氣管、支氣管及肺泡間質(zhì)內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤，肺泡腔內(nèi)充滿纖維素性水腫液，并可見肺透明膜形成。增殖期發(fā)生在病程2～3 周，主要改變?yōu)椋簹夤堋⒅夤莛つど掀ぜ?xì)胞以及肺泡上皮細(xì)胞壞死脫落；部分支氣管黏膜上皮細(xì)胞和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生、鱗狀化生；肺泡腔內(nèi)充滿脫落的上皮細(xì)胞和以巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤，并可見巨噬細(xì)胞來源的融合性多核細(xì)胞；肺透明膜明顯，成纖維細(xì)胞開始增生。纖維化期發(fā)生在病程3 周以上，主要表現(xiàn)為：成纖維母細(xì)胞大量增殖，肺泡間隔增厚，肺間質(zhì)血管壁增厚，肺泡腔內(nèi)成纖維母細(xì)胞侵入、增生，鏡下呈“腎小球樣”改變。NG等[22]報道的1例MERS死者肺組織病變屬于增殖期，但鏡下罕見多核合胞體。ALSAAD 等[23]報道的1 例MERS 死者肺組織屬于纖維化期。已報道的COVID-19 患（死）者肺組織鏡下檢查均提示不同程度的DAD，但肺透明膜較為少見[24-27]。YAO 等[28]進(jìn)一步證實，COVID-19感染的肺組織內(nèi)滲出性炎癥細(xì)胞以巨噬細(xì)胞、B 細(xì)胞及CD8+T 細(xì)胞為主，而CD4+T 細(xì)胞與漿細(xì)胞少見。以肺泡上皮細(xì)胞壞死脫落和大量炎癥細(xì)胞滲出等為主要表現(xiàn)的DAD 嚴(yán)重破壞了正常的肺泡血氧交換，能夠合理解釋臨床上冠狀病毒感染者進(jìn)行性呼吸困難的急性呼吸窘迫綜合征表現(xiàn)。

1.2 免疫及血液系統(tǒng)

實驗室檢查發(fā)現(xiàn)，絕大部分SARS、MERS 以及COVID-19 患者早期存在顯著的白細(xì)胞減少，尤其是淋巴細(xì)胞減少，提示冠狀病毒感染可導(dǎo)致機(jī)體免疫抑制[5-7]。經(jīng)過免疫抑制期的COVID-19 患者免疫細(xì)胞計數(shù)會逐漸升高恢復(fù)至正常水平，而死者則往往會經(jīng)歷持續(xù)性淋巴細(xì)胞減少，部分死者生前也存在白細(xì)胞顯著增多，提示重癥COVID-19 患者存在嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)紊亂[29-31]。

尸體解剖發(fā)現(xiàn)，SARS 死者脾體積縮小，質(zhì)量略輕，被膜皺縮，切面淤血或出血，而肺門及腹腔淋巴結(jié)則顯著增大[12]。光鏡下見脾白髓嚴(yán)重萎縮，淋巴濾泡和生發(fā)中心顯著減少，紅髓大片出血、壞死；淋巴結(jié)內(nèi)淋巴濾泡嚴(yán)重萎縮，淋巴細(xì)胞數(shù)量顯著減少，甚至耗竭僅見組織結(jié)構(gòu)，但可見增生的異型淋巴細(xì)胞（稱SARS 細(xì)胞）[10，32]，其特點為細(xì)胞核直徑與組織細(xì)胞相近，染色質(zhì)濃集，無明顯核仁，胞質(zhì)豐富。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，各亞型T 淋巴細(xì)胞［分化抗原群3 陽性（cluster of differentiation antigen 3+，CD3+）、CD4+、CD8+］減少，B 淋巴細(xì)胞（CD20+）減少最為嚴(yán)重，巨噬細(xì)胞（CD68+）數(shù)量雖然減少，但體積增大，呈活躍狀態(tài)，可見吞噬紅細(xì)胞現(xiàn)象[33-35]。而其他免疫細(xì)胞，如樹突狀細(xì)胞［S100 蛋白陽性（S-100+）］、抗原呈遞細(xì)胞［人類白細(xì)胞抗原DR 位點陽性（human leucocyte antigen-DR+，HLA-DR+）］和自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞（CD57+）在不同研究中則呈不同變化趨勢[33，35-36]。除此以外，尸體解剖還發(fā)現(xiàn)SARS 死者骨髓內(nèi)各細(xì)胞系成分顯著失衡，表現(xiàn)為粒細(xì)胞系和巨噬細(xì)胞系減少，而紅細(xì)胞系相對增生[10，12，18，34，37]。姚小紅等[27]對3 例不同病程的COVID-19 患者穿刺組織鏡檢發(fā)現(xiàn)，死者脾內(nèi)淋巴細(xì)胞減少，骨髓三系呈不同程度減少，與SARS 死者免疫系統(tǒng)病理改變相似。在一項納入更多COVID-19 死者（10 例）的研究中，許霞等[38]則發(fā)現(xiàn)脾內(nèi)T、B 淋巴細(xì)胞均呈不同程度減少，而NK 細(xì)胞無明顯病變，同時有7 例尸體檢驗發(fā)現(xiàn)明顯的中性粒細(xì)胞浸潤。

通過電鏡檢查，GU 等[11]發(fā)現(xiàn)SARS 死者外周血、淋巴結(jié)以及脾內(nèi)免疫細(xì)胞中均可檢見SARS-CoV 顆粒。結(jié)合免疫細(xì)胞的顯著病理改變，單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞被認(rèn)為可能是SARS-CoV 的重要靶細(xì)胞[27]。盡管缺乏病理學(xué)觀察證據(jù)，CHU 等[39]證實，MERS-CoV能夠有效侵入人體各部位T 淋巴細(xì)胞，進(jìn)而介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但無法在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。近來，WANG 等[40]證實2019-nCoV 可通過病毒表面棘突蛋白介導(dǎo)的胞膜融合進(jìn)入T 淋巴細(xì)胞，直接提示2019-nCoV 引起的白細(xì)胞減少可能源自病毒的直接毒性作用。然而，XIONG等[41]在COVID-19 患者的外周血單核細(xì)胞內(nèi)未檢出2019-nCoV 的核酸成分，這可能是病毒在免疫細(xì)胞內(nèi)無法復(fù)制的結(jié)果。

1.3 消化系統(tǒng)

臨床上，約有三分之一的SARS 和MERS 患者同時存在食欲缺乏、腹瀉、嘔吐等消化道癥狀[6-7]，但僅約4%的COVID-19 患者存在腹瀉等癥狀[42]。盡管消化道癥狀發(fā)生率低，但SONG 等[43]報道1 例以腹瀉為首發(fā)癥狀的COVID-19年輕患者，提示COVID-19對消化道的致病性與SARS 和MERS 存在一定的差異。一項多中心研究[44]初步指出，伴有腹瀉癥狀的COVID-19 患者將有更大可能進(jìn)展為重癥患者，并使用呼吸機(jī)治療。因此，消化系統(tǒng)病變在冠狀病毒疾病研究中值得進(jìn)一步關(guān)注。

尸體解剖發(fā)現(xiàn)，冠狀病毒感染死者胃腸道黏膜呈水腫、充血等非特異性改變。有報道[45]稱，可在生前嚴(yán)重腹瀉的SARS 死者的回腸部位發(fā)現(xiàn)纖維素性假膜，混雜淋巴細(xì)胞和細(xì)菌等組織碎片。鏡下典型病變主要與免疫組織有關(guān)，表現(xiàn)為派爾集合淋巴結(jié)（Peyer patch）萎縮，淋巴細(xì)胞減少，僅可見殘留的淋巴結(jié)外觀[10，45]。XIAO 等[46]對COVID-19 患者行消化道（自食管至直腸）活檢，未發(fā)現(xiàn)明顯損傷，但檢見黏膜固有層內(nèi)有大量漿細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤。

冠狀病毒感染患者肝功能指標(biāo)異常，如天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶以及總膽紅素等水平的升高，提示可能存在肝損傷[47]。其中，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的異常升高被認(rèn)為與死亡風(fēng)險密切相關(guān)[48]。然而，尸體解剖僅發(fā)現(xiàn)不同冠狀病毒感染死者肝組織表現(xiàn)為非特異性炎癥反應(yīng)[22-24，49]。光鏡下表現(xiàn)為肝小葉中央周圍肝細(xì)胞混濁腫脹，可見大小不等的混合性脂肪變性，部分肝細(xì)胞呈氣球樣變，壞死肝細(xì)胞集中于肝小葉中央，可見凋亡小體；匯管區(qū)輕度擴(kuò)張伴少量淋巴細(xì)胞浸潤，庫普弗細(xì)胞輕度增生[50-53]。值得注意的是，肝的非特異性病變可能是由治療藥物引起，而非冠狀病毒的直接作用。

1.4 心血管系統(tǒng)

一項納入121 例SARS 患者的研究[54]結(jié)果顯示，約70%的患者可出現(xiàn)心動過速等心血管系統(tǒng)癥狀。ALHOGBANI[55]首次報道了MERS 患者急性心肌炎的表現(xiàn)。SHI 等[56]回顧1 004 例COVID-19 患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，心肌損傷是COVID-19 患者院內(nèi)死亡的一個獨立因素。

SARS 死者心肌細(xì)胞存在空泡變性、萎縮和輕度溶解，心肌間質(zhì)輕度水腫伴輕度炎癥細(xì)胞浸潤及小血管炎[10，12，37，50]。與此同時，心傳導(dǎo)系統(tǒng)心肌細(xì)胞（竇房結(jié)和房室結(jié)）則呈不同程度的纖維化及淋巴細(xì)胞浸潤。然而MERS 死者的尸體解剖并未發(fā)現(xiàn)心臟存在明顯的特異性病變[22-23]。越來越多的研究[57-60]發(fā)現(xiàn)，COVID-19 死者表現(xiàn)為不同程度的心肌細(xì)胞壞死和（或）淋巴細(xì)胞性心肌炎改變。

WANG 等[61]通過分 析1 099 例COVID-19 患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，具有靜脈血栓高風(fēng)險的患者預(yù)后比低風(fēng)險患者更差，因此強(qiáng)調(diào)加強(qiáng)對靜脈血栓的臨床防治。通過尸體解剖，CHONG 等[62]發(fā)現(xiàn)SARS 死者存在廣泛的血管內(nèi)血栓形成，以肺大動脈及其各分支小血管內(nèi)最為嚴(yán)重。同時，COVID-19 死者肺組織微血管內(nèi)以及深靜脈內(nèi)也可檢見不同程度的血栓形成[27-28]。在嚴(yán)重DAD 及肺透明膜形成的基礎(chǔ)上，肺小血管內(nèi)微血栓可能加劇肺的血氧交換障礙[12，37]。然而，這些冠狀病毒感染所致血栓形成的機(jī)制并不十分清楚。VARGA 等[63]基于2 例尸體解剖資料，報道了2019-nCoV 導(dǎo)致內(nèi)皮炎的直接證據(jù)，認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞的直接感染與損壞可能是導(dǎo)致微血管功能紊亂的根本原因，并加劇了血栓的形成。BARNES 等[64]則提出“中性粒細(xì)胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracelluar trap，NET）假說”，認(rèn)為NET 可同時激活促凝血信號和抑制抗凝血信號，從而引起不同器官微血管內(nèi)血栓形成。

1.5 泌尿系統(tǒng)

臨床資料[65-67]顯示，SARS、MERS 和COVID-19 患者，尤其是危重癥患者，可伴有急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）表現(xiàn)。盡管AKI 與高死亡率有關(guān)，但在SARS 和COVID-19 中的發(fā)生率不高[67-68]。相反，AKI 在MERS 危重癥 患者中則 超過50%[66，69]。

尸體解剖發(fā)現(xiàn)，SARS、MERS 死者的泌尿系統(tǒng)損傷主要存在于腎小管部位，呈急性腎小管壞死[62，67，70]，MERS 死者的腎組織病變更明顯[22-23]，主要改變?yōu)椋耗I小球毛細(xì)血管擴(kuò)張、充血，腎小球基底膜增厚[34，37]；腎小管上皮細(xì)胞腫脹、壞死、脫落，部分可見蛋白管型和顆粒管型[50，71]；腎間質(zhì)內(nèi)可見免疫細(xì)胞浸潤，以單核巨噬細(xì)胞（CD68+）為主[72]。SU 等[73]證實SARS-CoV-2可感染人體腎組織，并導(dǎo)致彌漫性近端腎小管損傷。

AKI也可在動物模型中發(fā)現(xiàn)。感染SARS-CoV 后第3 天，即可在果子貍（Paguma larvata）的腎皮質(zhì)內(nèi)發(fā)現(xiàn)片狀出血[74]。YANG 等[75]發(fā)現(xiàn)，感染SARS-CoV 的人類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）轉(zhuǎn)基因小鼠腎損傷明顯，腎小球毛細(xì)血管擴(kuò)張，遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞明顯退行性改變。YEUNG等[76]通過構(gòu)建的普通狨猴（Callithrix jacchus）MERS模型證實，腎組織是MERS-CoV 的另一主要靶器官。

1.6 生殖系統(tǒng)

XU 等[77]提出，睪丸炎是SARS 男性患者的一種特征性病理改變，主要表現(xiàn)為生精小管基膜增厚、纖維化，輸精管上皮細(xì)胞壞死、脫落，精子含量低，生精細(xì)胞凋亡大量增加，間質(zhì)充血，睪丸組織中有明顯的白細(xì)胞浸潤[10，78-79]。COVID-19 男性死者也同樣表現(xiàn)出嚴(yán)重的睪丸病變[57]。盡管如此，一項小樣本研究[80]結(jié)果顯示，急性期與恢復(fù)期的COVID-19 男性患者的精液與睪丸組織內(nèi)均未檢出2019-nCoV。后續(xù)研究仍應(yīng)關(guān)注2019-nCoV 是否感染男性生殖系統(tǒng)以及是否存在性傳播的可能。

在女性群體中，冠狀病毒則對胎盤組織損害嚴(yán)重。NG 等[81]對7 例SARS 孕婦娩出胎盤進(jìn)行了組織學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)急性期娩出的胎盤存在絨毛間質(zhì)和絨毛膜下纖維蛋白分泌增多，康復(fù)期娩出的胎盤則可見廣泛的胎兒血栓性血管病變和邊界清晰的纖維性無血管絨毛區(qū)，伴隨羊水過少、胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩和新生兒低出生體重等不良后果。在3 例COVID-19 孕婦娩出的胎盤組織中，陳爍等[82]發(fā)現(xiàn)胎盤組織有不同程度的絨毛間質(zhì)內(nèi)或絨毛周圍纖維蛋白沉積，以及局部合胞體小結(jié)增多等現(xiàn)象，與SARS 孕婦娩出胎盤的病理學(xué)改變相似。然而，病變的胎盤組織是否預(yù)示冠狀病毒具有母嬰傳播的能力仍存在爭議[83-86]。

除異常的胎盤外，病理學(xué)家并未在女性其他生殖器官中發(fā)現(xiàn)顯著病變，強(qiáng)烈提示冠狀病毒感染存在性別差異。盡管男女性之間冠狀病毒感染率十分接近，但多項臨床研究[87-89]結(jié)果顯示，男性（尤其是老年男性）患者的死亡率遠(yuǎn)高于女性患者。這種性別差異可能存在兩方面的原因：首先，2019-nCoV 和SARSCoV 的特異性受體ACE2 具有明顯的性別偏好性表達(dá)特點，即男性表達(dá)量高于女性，尤其是睪丸組織中ACE2 的表達(dá)僅次于小腸組織，遠(yuǎn)高于子宮、卵巢等女性生殖器官，因此冠狀病毒在男性體內(nèi)的結(jié)合能力以及感染率更高。另一方面，雌、雄激素在免疫反應(yīng)中扮演不同的角色。一般而言，雌激素可促進(jìn)機(jī)體固有免疫與適應(yīng)性免疫以加速病原體的清除，同時還可負(fù)調(diào)節(jié)體內(nèi)ACE2 的表達(dá)[90]。相反，雄激素則對免疫系統(tǒng)有強(qiáng)烈的抑制效應(yīng)[91]。不僅如此，睪酮還具有潛在的抗感染作用[92]，但隨著年齡的增長，睪酮含量逐漸下降，這可能解釋老年男性病死率更高的現(xiàn)象。

1.7 內(nèi)分泌系統(tǒng)

WEI 等[93]發(fā)現(xiàn)，SARS 死者的甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)明顯改變，濾泡間結(jié)締組織增生或間質(zhì)血管擴(kuò)張充盈，濾泡內(nèi)甲狀腺素、降鈣素等含量減少[94]。由于取材受限，COVID-19 死者的甲狀腺未檢見明顯病變[27]。除此以外，部分研究[10，37，50]結(jié)果顯示，SARS 死者腎上腺可呈急性出血性壞死樣變，而胰腺則輕度萎縮，間質(zhì)水腫疏松。

1.8 神經(jīng)系統(tǒng)

早期神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如頭暈、嗜睡、嘔吐等，在冠狀病毒感染患者中普遍存在[95]。研究者們在一項納入214 名不同程度COVID-19 患者的臨床研究[96]中觀察到，約36.4%的患者伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。另外兩項獨立的研究[97-98]發(fā)現(xiàn)，COVID-19 患者發(fā)生嗅覺和味覺障礙的概率均超過70%，且嗅覺障礙可發(fā)生在呼吸道癥狀之前。這些研究強(qiáng)烈提示神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在早期診斷中的作用。

尸體解剖發(fā)現(xiàn)，SARS 死者腦組織輕度水腫，神經(jīng)細(xì)胞呈退行性病變，尼氏小體消失，神經(jīng)元胞突縮短，可見脫髓鞘現(xiàn)象[10，12，15，99]；腦血管擴(kuò)張、充血，血管周圍間隙水腫、增寬[52]。通過構(gòu)建人類二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase 4，DPP4）轉(zhuǎn)基因小鼠，TAO 等[100]、LI 等[101]和HAO 等[102]先后證實MERS-CoV可導(dǎo)致大腦皮質(zhì)、腦干、下丘腦以及海馬等部位嚴(yán)重病變，表現(xiàn)為神經(jīng)元壞死、腦血管周圍淋巴細(xì)胞“圍管現(xiàn)象”、小膠質(zhì)細(xì)胞活躍和凋亡小體形成。

1.9 運動系統(tǒng)

肌痛是SARS-CoV 感染的典型體征之一[103]。ALSAAD等[23，104]的研究結(jié)果提示，SARS-CoV和MERSCoV 可引起骨骼肌肌纖維壞死和萎縮，部分纖維呈凝固性壞死，伴核碎裂。

2 冠狀病毒感染性疾病的病理學(xué)研究

2.1 病毒-細(xì)胞結(jié)合機(jī)制

與SARS-CoV 相似，2019-nCoV 通過結(jié)合宿主細(xì)胞表面的ACE2蛋白進(jìn)入細(xì)胞[105-106]。借助單細(xì)胞RNA測序技術(shù)，ZOU 等[107]發(fā)現(xiàn)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、腎近端小管上皮細(xì)胞、回腸上皮細(xì)胞、食管上皮細(xì)胞以及膀胱輸尿管上皮細(xì)胞等細(xì)胞高表達(dá)ACE2 蛋白，提示這些部位具有2019-nCoV 高感染風(fēng)險。然而除肺組織以外，COVID-19 死者心肌、腎、消化道等部位的病理改變并不顯著，提示2019-nCoV 靶向感染Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞可能存在其他輔助機(jī)制[108]。HOFFMANN 等[109]證實，除與ACE2 受體結(jié)合以外，宿主細(xì)胞內(nèi)跨膜絲氨酸蛋白酶（transmembrane protease serine 2，TMPRSS2）可促進(jìn)SARS-CoV 和2019-nCoV進(jìn)入細(xì)胞，揭示宿主細(xì)胞在病毒感染中的重要作用。通過各細(xì)胞的直觀病理改變，病理學(xué)研究有望提供2019-nCoV 靶細(xì)胞的直接證據(jù)，指導(dǎo)2019-nCoV 與宿主細(xì)胞結(jié)合機(jī)制的研究。

2.2 器官感染與損傷機(jī)制

既往的病理學(xué)研究已證實SARS-CoV 可在感染者各器官組織內(nèi)檢出[11]。除尸體解剖證據(jù)外，體外實驗[110-111]亦證實2019-nCoV 可直接感染人來源的血管類器官、腎類器官以及小腸類器官。因此，冠狀病毒感染性疾病并非單純的病毒性肺炎，而是一類復(fù)雜的系統(tǒng)性綜合征。了解全身各器官病變，尤其是肺外器官病變的發(fā)生發(fā)展機(jī)制對診斷、治療及監(jiān)控該類疾病具有十分重要的作用。

2020 年，LI 等[31]提出“病毒性膿毒血癥”可能是COVID-19 全身病變的一個關(guān)鍵機(jī)制。盡管其合理地解釋了2019-nCoV 導(dǎo)致的全身性感染，并且與尸體解剖發(fā)現(xiàn)的全身性血管炎改變吻合，但該假設(shè)可能并非唯一解釋。NETLAND 等[112]通過SARS 小鼠模型實驗認(rèn)為，嗅球是SARS-CoV 感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的必經(jīng)途徑。因此，對于神經(jīng)系統(tǒng)病變而言，可能也存在早于或者獨立于“病毒性膿毒血癥”的感染機(jī)制。

細(xì)胞表面特異性受體介導(dǎo)的病毒-細(xì)胞結(jié)合是組織細(xì)胞損傷的關(guān)鍵機(jī)制。以ACE2 為例，SARS-CoV或2019-nCoV 與ACE2 結(jié)合以后，在TMPRSS2 的輔助下可加速病毒進(jìn)入細(xì)胞。ACE2 在全身各組織中廣泛表達(dá)，但表達(dá)豐度不一，如小腸與睪丸等部位呈高表達(dá)，而外周血細(xì)胞低表達(dá)甚至不表達(dá)，提示冠狀病毒感染具有相對器官特異性。對非特異性器官而言，或許存在其他關(guān)鍵的損傷機(jī)制。一項臨床研究[113]結(jié)果顯示，與健康人群相比，COVID-19 患者存在多種細(xì)胞因子表達(dá)顯著升高，提示冠狀病毒感染可引發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”[114]，進(jìn)而引起機(jī)體強(qiáng)烈的全身免疫反應(yīng)[115]。在病毒導(dǎo)致的原發(fā)性損傷以及“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的共同作用下，部分器官組織可表現(xiàn)出更加嚴(yán)重的病變。因此，冠狀病毒感染如何促發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”值得進(jìn)一步研究。BARNES 等[64]發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞的異常升高與COVID-19 患者的預(yù)后呈明顯負(fù)相關(guān)，且尸體解剖資料顯示肺組織內(nèi)存在中性粒細(xì)胞浸潤，故提出假設(shè)：冠狀病毒侵入機(jī)體后，募集了大量中性粒細(xì)胞，后者引起NETs 形成，進(jìn)而導(dǎo)致血液高凝、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）以及細(xì)胞因子風(fēng)暴等一系列病理生理反應(yīng)。

2.3 法醫(yī)病理學(xué)意義

系統(tǒng)的法醫(yī)學(xué)尸體檢驗對了解冠狀病毒感染具有十分重要的促進(jìn)作用。隨著尸體檢驗數(shù)量的增加，人們逐漸認(rèn)識到COVID-19 與SARS 和MERS 的病理改變具有一定的相似性（表1），表現(xiàn)為以ARDS 和DAD 為主要特征的肺部損傷，同時還存在顯著的免疫系統(tǒng)損傷以及其他器官組織不同程度的病理改變。這些結(jié)果高度提示，高致病性冠狀病毒導(dǎo)致的疾病具有相似的病變模式，甚至是相似的病理生理機(jī)制。對法醫(yī)病理學(xué)工作者而言，掌握這些特征性病理改變，尤其是肺與免疫器官的病理改變，將有助于在實際工作中快速、有效地對死者是否感染冠狀病毒進(jìn)行預(yù)判，并指導(dǎo)后續(xù)的尸體檢驗工作。更重要的是，法醫(yī)病理學(xué)工作者將有足夠的科學(xué)依據(jù)對未來可能發(fā)生的散發(fā)冠狀病毒感染以及新出現(xiàn)的冠狀病毒疾病大暴發(fā)發(fā)出預(yù)警。

表1 冠狀病毒感染性疾病的病變譜Tab.1 Pathological spectrum of coronavirus-infected diseases

盡管冠狀病毒感染性疾病的尸體解剖率持續(xù)上升，但現(xiàn)有的尸體解剖量對了解冠狀病毒感染性疾病的全貌是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。揭示冠狀病毒感染的發(fā)生發(fā)展機(jī)制以及冠狀病毒感染性疾病與死亡的關(guān)系仍是法醫(yī)病理學(xué)工作者的首要挑戰(zhàn)與重要攻堅目標(biāo)。

3 總結(jié)

人感染冠狀病毒大多以急性病毒性肺炎為首發(fā)癥狀，其組織病理學(xué)改變主要為DAD，且呈明顯的時序性。值得注意的是，冠狀病毒性肺炎可伴隨或進(jìn)展至多器官病變，因此，冠狀病毒感染性疾病是一類復(fù)雜的“綜合征”。由于此類疾病的尸體解剖數(shù)量少，可獲得的病理學(xué)研究數(shù)據(jù)有限，對冠狀病毒感染的病理改變及其病變機(jī)制仍有待進(jìn)一步證實和豐富。因此，應(yīng)集中優(yōu)勢資源，廣泛開展冠狀病毒感染性疾病的尸體檢驗與動物感染模型研究，加強(qiáng)聯(lián)合攻關(guān)和協(xié)同創(chuàng)新。