楊曉燕 耿賀梅 劉運秋 鄭麗穎 王麗曄 宋 路 陳振燕 蘭 璇

(河北省開灤總醫(yī)院1 呼吸與危重癥醫(yī)學科，2 感染管理科，唐山市 063000，電子郵箱：xiaoyanbang1@163.com；3 河北省開灤精神衛(wèi)生中心醫(yī)教科，唐山市 063000)

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)以發(fā)作性咳嗽為主要或唯一臨床表現(xiàn)。研究顯示CVA占我國慢性咳嗽病因構成的14%～33%，因其臨床癥狀及體征均不典型，容易誤診、漏診，延誤治療[1-2]。開灤煤礦始建于1878年，享有“中國煤炭工業(yè)源頭”之稱，下轄13個煤礦。由于煤礦礦區(qū)空氣中粉塵的濃度較高，空氣污染較重，在開灤總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科就診的慢性咳嗽的患者較多，疑似CVA的數(shù)量也相對較多。CVA重要的病理生理改變及診斷指標為氣道高反應[3-4]。支氣管激發(fā)試驗是診斷氣道高反應的關鍵方法，傳統(tǒng)的支氣管激發(fā)試驗包括累積激發(fā)濃度(provocation concentration, PC) 法和累積激發(fā)劑量(provocation dosage, PD) 法，但這兩種方法需反復多次進行肺通氣功能測定，易導致呼吸肌疲勞，不但會影響檢測結(jié)果，導致假陽性，而且安全性差。Astograph法支氣管激發(fā)試驗根據(jù)強迫震蕩原理，以連續(xù)氣道呼吸阻力作為反映氣道高反應程度的指標，其操作簡便快捷，安全性及患者依存性好，在日本已廣泛應用[5-6]。本文主要探討Astograph法乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗對開灤煤礦礦區(qū)職工CVA的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年10月至2017年10月于開灤總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科門診就診或住院的127例開灤煤礦礦區(qū)CVA患者作為CVA組，采用連續(xù)抽樣法進行抽樣。CVA的臨床診斷標準[7-8]：(1)以發(fā)作性干咳為唯一或主要癥狀，夜間較白天明顯，咳嗽持續(xù)時間在8周以上，多與接觸變應原、冷空氣、物理化學性刺激、病毒性上呼吸道感染、運動等有關。(2)發(fā)作時雙肺多無陽性體征。(3)可變性氣流受限的客觀檢查具有下列指征之一：① 支氣管舒張試驗陽性[吸入支氣管舒張劑后1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)增加12%且FEV1絕對值增加200 mL]；② 呼氣流量峰值(peak expiratory flow,PEF)平均每日晝夜變異率>10%或PEF周變異率>20%。(4)抗哮喘治療有效。(5)除外其他疾病引起的咳嗽。納入標準：(1)研究對象均為在開灤煤礦礦區(qū)工作或生活10年及以上者，符合CVA診斷標準；(2)自愿參加本研究并簽署知情同意書者。排除標準：(1)合并其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病、伴有嚴重的心血管、腦、肝、腎疾病，或伴腫瘤等嚴重臟器疾病者；(2)存在職業(yè)性塵肺病者；所有研究對象均行數(shù)字化X線攝影后前位胸片，胸片表現(xiàn)正常，無典型硅肺的X線表現(xiàn)；(3)合并過敏性疾?。?4)長期吸煙者；(5)妊娠或哺乳期婦女；(6)近4周發(fā)生呼吸道感染；(7)12 h內(nèi)使用吸入性β2-受體激動劑、抗膽堿藥物及吸入糖皮質(zhì)激素,72 h內(nèi)使用茶堿類、白三烯抗體拮抗劑及抗組胺藥，1周內(nèi)使用口服糖皮質(zhì)激素；(8)檢查前FEV1≤預計值的70%者；(9)不能配合完成肺功能或Astograph法氣道反應性測定者。選取同期于開灤總醫(yī)院體檢中心體檢的105例開灤煤礦礦區(qū)健康者作為對照組。兩組研究對象的性別、年齡、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)華北理工大學附屬開灤總醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 CVA組與對照組基本資料的比較

1.2 方法 在治療前對兩組研究對象進行肺功能指標的測定和支氣管激發(fā)試驗。

1.2.1 肺功能指標的測定：采用日本Chest公司生產(chǎn)的Spirometer HI-801肺功能儀對所有研究對象行基礎肺功能檢測。測定指標包括：用力肺活量(forced vital capacity,FVC)，F(xiàn)EV1，F(xiàn)EV1/FVC，1秒用力呼氣容積占預計值的百分比(percentage of FEV1to predicted value,FEV1%pred)，PEF，最大呼氣中段流量(maximum mid-expiratory flow,MMEF)，25%肺活量時的用力呼氣流速(forced expiratory flow at 25% of vital capacity,FEF25)，50%肺活量時的用力呼氣流速(forced expiratory flow at 50% of vital capacity,FEF50)，75%肺活量時的用力呼氣流速(forced expiratory flow at 75% of vital capacity,FEF75)。PEF平均每日晝夜變異率或PEF周變異率采用德國百瑞有限公司生產(chǎn)的PEF-3峰流速儀進行檢測。

1.2.2 支氣管激發(fā)試驗：所有研究對象基礎肺功能FEV1%pred>70%預計值，故采用日本Chest公司生產(chǎn)的Astograph Jupiter 21氣道反應性測定系統(tǒng)進行氣道反應性測定。測定時受試者取坐位，夾鼻，含口件，連續(xù)作潮氣呼吸，乙酰甲膽堿濃度由低至高分別為0.049 mg/mL、0.098 mg/mL、0.195 mg/mL、0.390 mg/mL、0.780 mg/mL、1.563 mg/mL、3.125 mg/mL、6.25 mg/mL、12.5 mg/mL及25 mg/mL，由電腦控制自動切換噴霧，每種濃度吸入1 min，自動描記出呼吸阻力-劑量反應曲線。當呼吸阻力增加到起始阻力的2倍時，即認為支氣管激發(fā)試驗陽性，停止吸入激發(fā)劑，改為吸入支氣管擴張劑沙丁胺醇(2 mg/mL)，若呼吸阻力未增加至起始阻力的2倍，則繼續(xù)測定直至吸入最高濃度，然后吸入沙丁胺醇(2 mg/mL)，待呼吸阻力恢復至激發(fā)前基礎值時結(jié)束檢測。收集的指標包括：基礎呼吸阻力(resistance of respiratory system at control，Rrs cont)、基礎呼吸傳導率(conductance of respiratory system at control，Grs cont)、最小誘發(fā)累積劑量(minimum cumulative dose for induction，Dmin)、最小誘發(fā)累積濃度(minimum cumulative concentration for induction，Cmin)、傳導率下降斜率(declining slope of conductance，SGrs)、SGrs/Grs cont、使呼吸阻力升高到基礎水平35%所需乙酰甲膽堿的累積劑量(cumulative dose of methacholine causing an 35% increase in respiratory resistance,PD35)。以吸入藥物后呼吸阻力升高到基礎水平的2倍以上為氣道反應性測定陽性[9]。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗；正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以[M(Q1，Q3)]表示，比較采用秩和檢驗；以臨床診斷作為金標準，計算Astograph法氣道反應性測定診斷CVA的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值及約登指數(shù)；一致性分析采用Kappa檢驗；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析Astograph法激發(fā)試驗預測CVA的價值。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組研究對象肺功能指標的比較 CVA組FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC、FEV1%pred、MMEF、FEF25、FEF50、FEF75指標均在正常范圍內(nèi)，但均低于對照組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組各項肺功能指標的比較(x±s)

2.2 兩組研究對象Astograph法乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗各項指標的比較 CVA組的Rrs cont高于對照組，而Grs cont、Dmin、Cmin、PD35均低于對照組(均P<0.05)。CVA組的SGrs、SGrs/Grs cont水平均高于對照組，但兩組差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表3。

表3 兩組Astograph法乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗各項指標的比較

組別nCmin[M(P25,P75),μg/mL]SGrs[M(P25,P75),L/(s·cmH2O·min)]SGrs/Grs cont[M(P25,P75),/min]PD35[M(P25,P75),U]CVA組1271 560(781,3 125)0.05(0.03,0.06)0.15(0.10,0.20)7.49(2.55,15.61)對照組1053 125(1 563,6 250)0.04(0.03,0.06)0.13(0.11,0.19)18.29(12.04,27.93) t/u值125.2401.9900.120133.670P值<0.0010.1600.730<0.001

2.3 Astograph法乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗對CVA的診斷價值 Astograph法乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗診斷CVA的敏感度為80.3%、特異度為70.5%、陽性預測值為76.7%、陰性預測值為74.7%、約登指數(shù)為50.8%、Kappa值0.759，結(jié)果見表4。

表4 Astograph法乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗對開灤煤礦礦區(qū)人群CVA的診斷結(jié)果(n)

2.4 不同Astograph法乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗指標對CVA的診斷價值 根據(jù)兩組之間Astograph法乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗各項指標的比較結(jié)果，將可能有診斷價值的5項指標(Dmin、PD35、Rrs cont、Grs cont、Cmin)繪制ROC曲線。結(jié)果顯示，Rrs cont、Grs cont、Cmin診斷CVA不能兼顧較好的敏感度和特異度(敏感度分別為45.0%、50.0%、45.6%，特異度分別為76.7%、50.0%、75.0%)，故僅對Dmin、PD35進行報告：Dmin診斷CVA的曲線下面積為0.903(95%CI：0.855，0.950；P<0.001)，PD35診斷CVA的曲線下面積為0.891(95%CI：0.840，0.943；P<0.001)；以約登指數(shù)最大值為臨界點，Dmin和PD35的最佳截斷值分別為3.703 U、9.830 U時敏感度分別為94.8%、89.7%，特異度分別為80.2%、84.6%，約登指數(shù)分別為75.1%、74.3%。見圖1、圖2。

圖1 Dmin值診斷CVA的ROC曲線

圖2 PD35診斷CVA的ROC曲線

3 討 論

研究表明，環(huán)境污染是哮喘患病率增高的重要原因[10]。由于開灤煤礦工人的工作環(huán)境特殊，哮喘成為開灤煤礦礦區(qū)人群中的常見病、多發(fā)病。CVA是支氣管哮喘的一種特殊類型，與典型哮喘相似，氣道炎癥及氣道高反應是其基本病理生理改變[11]，由于其炎癥病變主要發(fā)生在咳嗽受體豐富的大中氣道，因而主要表現(xiàn)為慢性持續(xù)性咳嗽[12]，缺乏支氣管痙攣所引起的胸悶等典型哮喘癥狀，故易造成漏診和誤診。Chetta等[13]的研究顯示，支氣管哮喘患者的FEV1、FEV1/FVC正常，但反映小氣道功能的指標如MMEF、FEF25、FEF50、FEF75下降。本研究結(jié)果顯示，CVA組患者的FVC、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred、PEF、小氣道功能指標(MMEF、FEF25、FEF50、FEF75)均在正常范圍，與文獻[13]的結(jié)果不同，出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能是，CVA患者氣道炎癥程度較典型支氣管哮喘輕，流速-容量曲線改變并不明顯。但與正常對照組相比，CVA組患者大小氣道功能指標均降低(均P<0.05)，提示CVA組患者的肺功能處于下降狀態(tài)，因此，在診斷CVA時，應重視反應大小氣道功能的指標的變化情況。

氣道高反應是指氣道對各種刺激因子出現(xiàn)過強或過早的收縮反應，表現(xiàn)為氣道平滑肌收縮、管腔分泌物增加、氣道變窄，氣道阻力增加和氣流受限[14]。氣道高反應是支氣管哮喘的基本特征，臨床上主要通過支氣管激發(fā)試驗來量化和評估支氣管哮喘患者的氣道反應性。既往研究發(fā)現(xiàn)[15-16]，Astograph法乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗中阻力測定結(jié)果與FEV1存在相關性，可以用阻力判定結(jié)果代替PD20-FEV1來判斷氣道高反應。Astograph法支氣管激發(fā)試驗最常用的評估參數(shù)為Cmin值、Dmin值、PD35、SGrs、SGrs/Grs cont，其中Cmin值、Dmin值、PD35是代表氣道敏感性的指標，SGrs、SGrs/Grs cont水平是代表氣道反應強度的指標。研究顯示，氣道高反應者的氣道敏感性和反應強度均增高[17]。本研究中，CVA組的Cmin值、Dmin值、PD35均低于對照組(均P<0.05)，而兩組SGrs、SGrs/Grs cont水平差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，說明開灤煤礦礦區(qū)CVA患者和正常人的氣道反應性的區(qū)別主要在于氣道反應的敏感性增高，輕微的刺激即可引起氣道痙攣，從而產(chǎn)生咳嗽等呼吸道癥狀，符合哮喘的病理生理特點。Rrs cont為患者吸入生理鹽水時的呼吸阻力，直接反映受試者的氣道阻塞程度，本研究發(fā)現(xiàn)CVA組患者的Rrs cont高于正常對照組(P<0.05)，說明與健康人相比，CVA患者的氣道可能發(fā)生重塑等改變，存在不同程度的氣道受損、氣流阻塞等表現(xiàn)。

本研究結(jié)果顯示，Astograph法乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗診斷開灤煤礦礦區(qū)人群CVA的敏感度為80.3%，特異度為70.5%，陽性預測值為76.7%，陰性預測值為74.8%，與臨床診斷一致性的Kappa值為0.759，說明該檢查方法對開灤煤礦礦區(qū)人群CVA的診斷價值較高。黃克武等[18]研究發(fā)現(xiàn)，Astograph法乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗診斷支氣管哮喘的敏感度為71.2%，特異度為74.4%，準確度為53.0%，與本研究結(jié)果相似。陳培等[19]的研究結(jié)果顯示，乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗診斷支氣管哮喘的敏感度為97.5%，特異度為79.7%，其敏感度及特異度均高于本研究，分析原因可能為該研究典型哮喘患者所占比例較高，而典型哮喘患者氣道炎癥水平較重，對激發(fā)劑的敏感性高，且該研究采用濃度法乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗。本研究發(fā)現(xiàn)，Astograph法乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗中Dmin、PD35診斷CVA的敏感度、特異度較高。因此，建議臨床上觀察Dmin、PD35值的大小，可將Dmin≤3.703 U或PD35≤9.830 U作為判定氣道高反應的標準。研究認為CVA是支氣管哮喘的前期表現(xiàn)，隨訪發(fā)現(xiàn)35.7%的CVA患者可發(fā)展為典型支氣管哮喘[20]，故在開灤煤礦礦區(qū)人群中應用Astograph法乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗早期診斷CVA，并進行正確治療，或可防止其發(fā)展為典型哮喘。

綜上所述，Astograph法乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗診斷開灤煤礦礦區(qū)CVA具有較高的敏感度、特異度及Kappa值，其中以Dmin≤3.703 U或PD35≤9.830 U為陽性標準診斷CVA具有較高的臨床應用價值。