陳德志，陳巧輝，王琦，王佳坤

原發(fā)性肝癌(PHC)屬于全球發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，具有惡性程度高、治療預(yù)后差等特點，且由于疾病發(fā)生隱匿、進(jìn)展較快，多數(shù)患者錯過最佳手術(shù)時機(jī)[1]。經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)是中晚期肝癌常用方法，借助肝動脈化療栓塞術(shù)能阻礙血液到腫瘤組織，從而引起腫瘤組織壞死。但是，TACE治療時亦存在一定局限性，腫瘤組織阻斷供血時，腫瘤血管再生、側(cè)支循環(huán)形成風(fēng)險增加等，導(dǎo)致患者預(yù)后較差[2]。國外學(xué)者認(rèn)為PHC的發(fā)生、轉(zhuǎn)移與新生血管生有關(guān)，且通過有效的措施能抑制腫瘤血管生成[3]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)家族及其受體是作用最強(qiáng)的血管調(diào)控因子，且在惡性腫瘤中呈高表達(dá)，是腫瘤血管生成藥物的主要靶點[4]。阿帕替尼屬于是一種小分子抗血管生成劑，能特異性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)發(fā)揮抗腫瘤作用。但部分中晚期肝癌患者接受TACE、阿帕替尼后仍存在復(fù)發(fā)風(fēng)險，可能與機(jī)體免疫水平有關(guān)[5]。本研究觀察醫(yī)藥護(hù)監(jiān)管模式下阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌對患者免疫水平的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月-2019年4月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九一〇醫(yī)院收治的中晚期肝癌患者96例，依照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各48例。觀察組男29例，女19例；年齡42～78(62.11±6.46)歲；腫瘤直徑1～6(3.45±0.69)cm；肝功能分級：B級32例，C級16例；患者中有乙肝病史者8例，有丙肝病史者9例。對照組男32例，女16例；年齡41～76(61.23±6.39)歲；腫瘤直徑1～5(3.41±0.62)cm；肝功能分級：B級35例，C級13例；患者中有乙肝病史者5例，丙肝病史者7例。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會核準(zhǔn)開展，患者或家屬已知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且臨床分期Ⅲ～Ⅳ期；(2)經(jīng)病理檢查確診，且患者符合TACE、阿帕替尼治療適應(yīng)證，且患者均可耐受；(3)預(yù)計生存期>3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性肝癌、凝血功能障礙或器質(zhì)性疾病者；(2)存在認(rèn)知功能異常、心、腎功能異常者；(3)伴外周血白細(xì)胞、血小板嚴(yán)重減少，腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移者。

1.3 方法 2組均在醫(yī)藥監(jiān)護(hù)模式下用藥治療，用藥前完善有關(guān)檢查，評估患者身體狀態(tài)，結(jié)合患者的藥物過敏史、基礎(chǔ)疾病史等，科學(xué)指導(dǎo)用藥。對照組予TACE治療：術(shù)前常規(guī)應(yīng)用鹽酸昂丹司瓊注射液(常州蘭陵制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19980012，規(guī)格：2 ml ∶4 mg)8 mg止吐，并常規(guī)采用保肝、護(hù)肝藥物。患者經(jīng)股動脈穿刺，成功后經(jīng)透視儀輔助，常規(guī)完成腹腔干、腸系膜上動脈造影，經(jīng)脾動脈、腸系膜上動脈等，完成門靜脈間接造影，進(jìn)一步確定病灶的部位、血供等。經(jīng)微導(dǎo)管置入腫瘤內(nèi)部及較大的血管分支，借助導(dǎo)管注入注射用順鉑(錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H21020212，規(guī)格：20 mg)150 mg、注射用奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20040817，規(guī)格：0.1 g)50 mg及注射用鹽酸表柔比星[輝瑞制藥(無錫)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20000496，規(guī)格：10 mg]30 mg，采用碘化油完成腫瘤栓塞，直到血流完全阻斷。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿帕替尼治療：TACE術(shù)后第4天口服阿帕替尼，初始劑量取甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格:0.25 g)500 mg口服，每天1次；醫(yī)藥監(jiān)護(hù)模式對于可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行預(yù)防，并根據(jù)患者藥物耐受調(diào)整藥物劑量，連續(xù)用藥4周(1個療程)，治療結(jié)束后評價患者效果，并完成12個月隨訪。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 肝功能水平[7]：采用全自動生化分析儀測定2組患者治療前后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)及總膽紅素(TBil)水平。

1.4.2 T淋巴細(xì)胞水平[8]：取上述分離的血清標(biāo)本，采用流式細(xì)胞儀測定患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+。

1.4.3 不良反應(yīng)及病死率：記錄2組用藥期間不良反應(yīng)(腹痛、白細(xì)胞減少及發(fā)熱)發(fā)生情況；隨訪12個月，記錄2組第4、8、12個月病死率。

2 結(jié) 果

2.1 肝功能水平比較 治療前，2組患者ALT、TBil及AST水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，2組ALT、TBil及AST水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 2組治療前后肝功能水平比較

2.2 T淋巴細(xì)胞水平比較 治療前，2組患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，2組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均較治療前升高，CD8+較治療前降低，且觀察組升高或降低幅度大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組治療前后T淋巴細(xì)胞水平比較

2.3 不良反應(yīng)及病死率比較 2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.222，P=0.637)；隨訪第4、8個月2組病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，第12個月觀察組病死率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.940，P=0.005)。見表3。

表3 2組不良反應(yīng)及病死率比較 [例(%)]

3 討 論

肝癌屬于我國發(fā)病率較高的惡性腫瘤，臨床上以上腹痛、腹脹、乏力及納差等表現(xiàn)為主，多數(shù)患者由于乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒感染或長期酗酒等引起，患者常伴有不同程度肝硬化， 并逐漸演變?yōu)楦伟Ｓ捎诟伟┢鸩‰[匿，出現(xiàn)癥狀時多數(shù)屬于中晚期，增加臨床治療難度。既往研究表明，肝癌的發(fā)病、治療效果與多種基因突變、細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路與新生血管增生異常有關(guān)[9]。TACE用于中晚期肝癌患者中能栓塞腫瘤血管，減少腫瘤細(xì)胞供血，從而抑制腫瘤的增殖生長。但是，單一的TACE難以獲得良好的效果，能加快腫瘤新生代償血管，是患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的主要原因。

阿帕替尼屬于是一種小分子靶向抗血管生成藥物，能阻斷VEGF與VEGFR-2，從而可輕度抑制酪氨酸激酶，是我國自主研究的抗血管生成藥物，能獲得良好的效果，有助于改善患者肝功能，利于患者康復(fù)。本研究中，2組治療后的ALT、TBil及AST水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，提示阿帕替尼能降低中晚期肝癌患者肝功能水平。阿帕替尼是中晚期肝癌患者常用藥物，其藥物作用機(jī)理包括：(1)能抑制新生血管形成，并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖；(2)可促進(jìn)免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤，且與VEGF抑制樹突狀細(xì)胞分泌功能有關(guān)，可解除阿帕替尼發(fā)揮阻斷VEGF作用；(3)藥物能增加腫瘤細(xì)胞對于鉑類藥物的敏感性，可能與藥物TACE治療后缺氧缺血環(huán)境有關(guān)。患者經(jīng)TACE治療后，腫瘤內(nèi)環(huán)境處于缺氧缺血狀態(tài)，腫瘤生長相對緩慢，配合阿帕替尼能抑制新生血管的生成，發(fā)揮互相增強(qiáng)作用，且藥物安全性較高，能獲得較好的遠(yuǎn)期預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，2組腹痛、白細(xì)胞減少及發(fā)熱等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；隨訪12個月觀察組病死率明顯低于對照組。提示醫(yī)藥護(hù)監(jiān)管模式下TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌安全性較高，能降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率。國內(nèi)學(xué)者研究表明，PHC經(jīng)TACE治療后，患者T淋巴細(xì)胞及輔助性T細(xì)胞發(fā)生變化，部分患者出現(xiàn)免疫力低[10]。而阿帕替尼的使用則能鞏固TACE治療效果，降低單一化療藥物劑量，對機(jī)體免疫水平影響較小。同時，患者經(jīng)TACE、阿帕替尼治療后癥狀得到改善，醫(yī)藥護(hù)監(jiān)管模式下可提高患者用藥安全性，提高患者T淋巴細(xì)胞水平，增強(qiáng)患者抗腫瘤作用。本研究中治療后2組的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均較治療前升高，CD8+較治療前降低，且觀察組升高或降低幅度大于對照組。提示醫(yī)藥護(hù)監(jiān)管模式下TACE聯(lián)合阿帕替尼能改善中晚期肝癌患者免疫水平。

綜上所述，醫(yī)藥護(hù)監(jiān)管模式下阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌效果良好，有助于改善患者肝功能指標(biāo)與T淋巴細(xì)胞水平，并可有效降低遠(yuǎn)期病死率，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，值得臨床推廣應(yīng)用。