劉凱，許林，鄧德銀

腎病綜合征(NS)作為常見的腎功能障礙疾病，典型癥狀是高度水腫、大量蛋白尿、高脂血癥等[1]。對于NS的研究尚處于初級階段，未明確發(fā)病的具體原因，但推測可能與環(huán)境因素、藥物因素、免疫因素、遺傳因素等相關(guān)。NS一般因藥物或腎臟疾病誘發(fā)，尤其是乙型肝炎病毒感染、艾滋病毒感染等均可誘發(fā)NS。在NS治療中會(huì)應(yīng)用大量的糖皮質(zhì)激素(GC)、細(xì)胞毒性藥物、環(huán)孢素等，其中GC是一種常用且效果較好的藥物，但長期使用GC又會(huì)造成激素抵抗、激素依賴等，同時(shí)影響患者的機(jī)體免疫應(yīng)答，導(dǎo)致NS的復(fù)發(fā)[2]。復(fù)發(fā)后的NS治療更為棘手，對于復(fù)發(fā)性NS的治療若仍以初診方案治療，效果多不理想，疾病的進(jìn)展難以控制[3]。來氟米特作為一種新型免疫抑制劑，能有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答，在許多免疫系統(tǒng)疾病的治療中均有應(yīng)用[4]。本研究觀察來氟米特片與醋酸潑尼松龍片聯(lián)用治療復(fù)發(fā)性NS的臨床效果，總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1-12月福建省福鼎市醫(yī)院收治的復(fù)發(fā)性NS患者76例。所納入的研究對象依照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各38例。觀察組男21例，女17例；平均年齡(48.46±9.72)歲；平均病程(4.65±1.52)年；腎活檢結(jié)果：輕微病變15例，腎小球硬化7例，腎小球腎炎8例，其他8例。對照組男20例，女18例；平均年齡(48.36±9.68)歲；平均病程(4.62±1.48)年；腎活檢結(jié)果：輕微病變14例，腎小球硬化6例，腎小球腎炎9例，其他9例。2組患者的性別、年齡、病程與腎活檢結(jié)果等臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)核準(zhǔn)開展，患者及家屬已知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均符合NS診斷標(biāo)準(zhǔn)，二次或多次發(fā)病，經(jīng)臨床診斷確診為復(fù)發(fā)性NS；(2)近3個(gè)月內(nèi)未使用免疫抑制劑、細(xì)胞毒性藥物；(3)患者治療依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對本研究相關(guān)藥物有過敏史者；(2)合并惡心腫瘤或免疫系統(tǒng)相關(guān)嚴(yán)重疾病患者；(3)中途退出研究或隨訪失聯(lián)者。

1.3 治療方法 2組均予常規(guī)治療，包括預(yù)防感染、調(diào)節(jié)血脂、抗凝、抗血小板聚集等，必要時(shí)可應(yīng)用活性免疫球蛋白IgG或轉(zhuǎn)移因子。在此基礎(chǔ)上，對照組予醋酸潑尼松龍片(上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H31020771，規(guī)格:5 mg)1 mg·kg-1·d-1口服，每天1次，待患者尿蛋白轉(zhuǎn)陰后2～3周減量，每周減量2 mg至維持劑量0.2 mg·kg-1·d-1，3～4個(gè)月后逐漸停用。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用來氟米特片(蘇州長征—欣凱制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20000550，規(guī)格：10 mg)30 mg口服，每天1次，持續(xù)用藥3個(gè)月，后調(diào)整劑量至每天20 mg，連續(xù)服用3個(gè)月，再次降低劑量至每天10 mg維持治療。2組均治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組患者治療前和治療6個(gè)月后肝功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)]、腎功能指標(biāo)[24 h尿蛋白定量、血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)]、血清炎性因子[白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]水平變化及不良反應(yīng)(白細(xì)胞下降、皮疹、瘙癢、乏力、腹瀉等)發(fā)生情況。

采集患者靜脈血3 ml，離心分離血清，對除24 h尿蛋白定量指標(biāo)外其他指標(biāo)進(jìn)行檢測，儀器選用全自動(dòng)生化分析儀(美國貝克曼庫爾特AU6800型)，方法為ELISA法，試劑為配套試劑。

2 結(jié) 果

2.1 肝功能指標(biāo)比較 治療前，2組患者肝功能指標(biāo)ALT、AST水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月后，2組ALT、AST兩項(xiàng)水平均較治療前降低，且觀察組降低幅度大于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.2 腎功能指標(biāo)比較 治療前，2組患者腎功能24 h尿蛋白定量、BUN、SCr三項(xiàng)指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月后，2組24 h尿蛋白定量、BUN、SCr水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.3 血清炎性因子水平比較 治療前，2組患者IL-1、IL-6、TNF-α三類血清炎性因子的水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月后，2組IL-1、IL-6、TNF-α水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 2組患者治療前后血清炎性因子水平比較

2.4 不良反應(yīng)比較 2組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率均為37.50%，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

在治療NS中普遍會(huì)用到GC類藥物，如醋酸潑尼松等，該類藥物能與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄因子激活，使機(jī)體的炎性反應(yīng)得到緩解，同時(shí)發(fā)揮免疫抑制作用，阻止免疫性、病理性免疫反應(yīng)的發(fā)生，使患者的腎小球功能得以改善，避免腎臟組織纖維化、硬化[5-7]。但在使用GC治療NS時(shí)用量大，持續(xù)時(shí)間長，易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、感染等并發(fā)癥的發(fā)生，故在治療時(shí)還需與免疫抑制劑聯(lián)合使用。但在逐漸降低劑量或停藥時(shí)期，患者有較大的風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性NS的發(fā)生，此類患者表現(xiàn)為激素抵抗或激素依賴，可進(jìn)展為難治性NS[8]。有學(xué)者應(yīng)用環(huán)磷酰胺進(jìn)行治療，但臨床報(bào)道顯示易出現(xiàn)肝損傷和骨髓抑制等嚴(yán)重并發(fā)癥[9]。

來氟米特是一種新型免疫抑制劑，主要作用是調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，其具體作用是抑制嘧啶的合成，繼而使淋巴細(xì)胞、B細(xì)胞的增殖得到抑制；此外，來氟米特還具有抑制絡(luò)氨酸激酶活性的作用；有報(bào)道稱，來氟米特具有抑制炎性介質(zhì)集聚過多單核細(xì)胞，從而緩解炎性反應(yīng)的作用[10]。ALT、AST指標(biāo)作為重要的肝功能指標(biāo)，能及時(shí)反映肝功能受損，治療后其為下降狀態(tài)時(shí)，反映出患者的肝功能受損得以改善或修復(fù)。IL-1、IL-6、TNF-α是臨床常見的炎性因子指標(biāo)，水平高低與炎性反應(yīng)呈正相關(guān)，因此該組指標(biāo)能反映出機(jī)體炎性反應(yīng)的劇烈程度，治療后IL-1、IL-6、TNF-α表現(xiàn)出下降的趨勢，則說明機(jī)體炎性反應(yīng)緩解。24 h尿蛋白定量、BUN、SCr作為重要的腎功能指標(biāo)，能反映出NS的治療療效。

本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，2組患者ALT、AST、24 h尿蛋白定量、BUN、SCr水平及IL-1、IL-6、TNF-α水平均較治療前降低，且觀察組各項(xiàng)水平低于對照組(P均<0.01)；2組不良反應(yīng)總發(fā)生率均為37.50%，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示采用來氟米特片配合治療復(fù)發(fā)性NS的療效更佳，考慮原因?yàn)槭褂肎C治療會(huì)影響機(jī)體免疫系統(tǒng)，造成免疫力下降、肝臟損傷等，而聯(lián)合來氟米特治療后，可對免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，肝臟損傷得到修復(fù)，同時(shí)來氟米特也具有一定的抗炎作用，故聯(lián)用該藥物后明顯降低機(jī)體炎性因子水平。

綜上所述，常規(guī)治療基礎(chǔ)上，來氟米特片聯(lián)合醋酸潑尼松龍片治療復(fù)發(fā)性NS可取得顯著治療效果，能改善患者的肝腎功能，緩解炎性反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。