艾巖，張錢永

胰腺癌屬臨床常見惡性腫瘤，惡性程度高，預后極差，多見于中年男性[1]。胰腺癌發(fā)源于胰腺導管上皮及腺泡細胞，在早期癥狀特征不明顯，隱匿性高，且進展快預后差[2]。關(guān)于胰腺癌基本病因還尚未完全明確，但目前研究支持胰腺癌的發(fā)病與遺傳、不良生活習慣、飲食習慣、胰腺慢性病變或損傷等相關(guān)。胰腺癌發(fā)病后其首發(fā)癥狀為腹痛或不適，且隨著疾病的發(fā)展病情嚴重程度呈加重態(tài)勢，同時伴隨著黃疸、消瘦乏力及一些消化道癥狀[3]。由于胰腺癌進展快，且早期疾病缺乏特異性癥狀，確診時往往已處于晚期，治療十分棘手，無法手術(shù)治療，僅能依靠化療延緩腫瘤的發(fā)展，緩解疼痛，改善患者的生存質(zhì)量[4]。替吉奧是一種常見的化療藥物，屬于抗腫瘤復方制劑，由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成，其治療機制是通過替加氟轉(zhuǎn)化為5-氟脫氧嘧啶發(fā)揮抗腫瘤效果，在吉美嘧啶的作用下增強抗腫瘤效果，并以奧替拉西鉀減少藥物毒性作用。奧沙利鉑屬于第三代鉑類抗腫瘤藥物，與替吉奧在抗腫瘤中具有一定的協(xié)同作用。本研究觀察替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胰腺癌的臨床效果及對患者免疫細胞水平的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年3月-2018年3月福建省福鼎市醫(yī)院收治的52例晚期胰腺癌患者臨床資料，按照化療方案不同分為聯(lián)合組和單一組，各26例。聯(lián)合組男18例，女8例；年齡35～72(46.35±8.30)歲；病理類型：導管細胞癌12例，胰體尾癌14例；臨床分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期11例。單一組男17例，女9例；年齡36～75(46.24±8.23)歲；病理類型：導管細胞癌12例，胰體尾癌14例；臨床分期：Ⅲ期14例，Ⅳ期12例。2組患者性別、年齡、病理類型、臨床分期等臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會核準開展，患者或家屬已知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 資料納入標準：(1)均經(jīng)臨床診斷、影像學檢查、病理檢測等確認符合中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組關(guān)于胰腺癌的診斷標準[5]；(2)以患者腫瘤發(fā)展、腹腔積液情況等資料評估患者的生存時間，理想狀態(tài)下患者的生存時間>1個月；(3)晚期胰腺癌患者(臨床分期Ⅲ期、Ⅳ期)；(4)患者符合化療指征，且患者有較好的治療意愿，基本能配合化療及各項檢測的開展。排除標準：(1)嚴重吞咽困難、消化道梗阻、營養(yǎng)嚴重不良患者；(2)依從性差或化療期間放棄治療的患者；(3)身體狀態(tài)不支持持續(xù)化療治療患者；(4)肝腎功能損傷；(5)合并精神問題或精神病史患者；(6)化療治療期間自行采用其他治療方案。

1.3 方法 患者化療前1 d予地塞米松、5-羥色胺3亞型受體拮抗藥，同時行肝腎功能的檢測及監(jiān)測。單一組采用替吉奧聯(lián)合順鉑的方案治療：替吉奧膠囊(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20113281；規(guī)格：替加氟25 mg，吉美嘧啶7.25 mg，奧替拉西鉀24.5 mg)，按照體表面積計算用藥劑量，體表面積<1.25 m2每次40 mg，1.25～1.50 m2每次50 mg，體表面積>1.5 m2則每次60 mg，均為每天2次，于早晚餐后服用，持續(xù)治療14 d后停藥7 d。注射用順鉑(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H37021358，規(guī)格：10 mg)75 mg/m2靜脈滴注，分3 d應用，以3周為1個周期，進行2個以上周期的治療。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上加用注射用奧沙利鉑(連云港杰瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20103049，規(guī)格：50 mg)130 mg/m2加入5%葡萄糖溶液250～500 ml靜脈滴注，時間>2 h，治療1次，以21 d為1個周期，治療2個周期以上。

1.4 觀察指標與療效評定標準 比較2組近期(2個周期)療效、化療前后免疫細胞(CD3+、CD4+、CD8+)水平差異、不良反應(胃腸道反應、中性粒細胞減少、中樞及外周神經(jīng)功能異常、肝腎損傷、血小板減少)發(fā)生情況及生存情況(自本研究觀察時間起3年內(nèi)每年生存情況與無進展生存時間)。近期療效評定參考WHO實體瘤療效判定標準：(1)完全緩解(CR)：經(jīng)治療腫瘤消失或基本消失；(2)部分緩解(PR)：經(jīng)治療腫瘤體積減少>25%；(3)穩(wěn)定(SD)：經(jīng)治療腫瘤體積減少在0～25%間，或腫瘤體積增長在0～25%間；(4)進展(PD)：經(jīng)治療腫瘤體積增長>25%?？傆行?(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。采集患者靜脈血4 ml，離心分離后采用全自動流式細胞儀檢測免疫細胞CD3+、CD4+、CD8+水平，檢測試劑購于杭州江萊生物研究所，檢測嚴格依照試劑說明書進行。計算CD4+/CD8+。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效比較 治療2個周期后，聯(lián)合組治療總有效率為80.77%，高于單一組的50.00%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.438，P=0.020)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較 [例(%)]

2.2 免疫細胞水平比較 2組患者化療前免疫細胞CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療2個周期后，2組CD3+、CD8+水平無明顯變化，CD4+、CD4+/CD8+指標水平上升，且上升程度大于單一組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者的化療方案對免疫細胞水平的影響

2.3 不良反應發(fā)生率比較 2組患者胃腸道反應、中性粒細胞減少、中樞及外周神經(jīng)功能異常、肝腎損傷、血小板減少等不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者不良反應發(fā)生情況比較 [例(%)]

2.4 生存情況比較 2組患者3年生存率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；聯(lián)合組無進展生存時間長于單一組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(t=2.047，P=0.046)。見表4。

表4 2組患者生存情況比較

3 討 論

胰腺癌作為臨床常見的惡性腫瘤，目前尚無治愈的治療方案。尤其是針對晚期胰腺癌的患者，無法開展手術(shù)收治，而采用化療治療患者的無進展生存期較短。因此為探尋更為理想的化療方案，本次研究對兩種化療方案的應用情況進行回顧性分析。

替吉奧是一種常見的化療藥物，其中含有替加氟的成分，該成分經(jīng)肝臟代謝為5-氟脫氧嘧啶發(fā)揮抗腫瘤效果，另外的兩種成分其主要作用則是增效減毒，發(fā)揮最佳抗腫瘤效果[6]。奧沙利鉑是第3代的鉑類抗腫瘤藥物，而順鉑是第一代鉑類抗腫瘤藥物，由于鉑類抗腫瘤藥物與替吉奧在聯(lián)用時具有協(xié)同作用，因此亞洲腫瘤協(xié)會將其作為推薦化療方案。兩種化療方案的應用情況如何，將是本次研究的主要內(nèi)容。鉑類藥物的抗腫瘤機制可分為4個步驟，即跨膜轉(zhuǎn)運、水合解離、靶向遷移、作用DNA，導致腫瘤DNA的復制得到抑制，發(fā)揮抗腫瘤細胞分裂增殖的目的[7]。美國腫瘤協(xié)會的一項研究顯示，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑的方案相較于順鉑對胃癌患者的生存益處更為顯著，推測奧沙利鉑可能替代順鉑成為新的一線治療選擇[8-10]。

本研究結(jié)果顯示，治療2個周期后，聯(lián)合組治療總有效率為80.77%，高于單一組的50.00%，這與張濤等[11]研究結(jié)果相一致，提示奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧的抗腫瘤效果更理想；治療后，2組CD3+、CD8+水平無明顯變化，CD4+、CD4+/CD8+指標水平上升，且上升程度大于單一組，提示奧沙利鉑對機體免疫功能有一定的調(diào)節(jié)作用，能促進機體免疫功能的改善。本研究中2組患者胃腸道反應、中性粒細胞減少、中樞及外周神經(jīng)功能異常、肝腎損傷、血小板減少等不良反應發(fā)生率2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。這與既往研究認為“奧沙利鉑相較于順鉑不良反應更少”的結(jié)論存在沖突，推測可能的原因，一是入組患者的不良反應主要因替吉奧誘發(fā)，兩種鉑類藥物的不良反應本身較少；二可能為本研究樣本量較小，不能充分反映出兩種鉑類藥物臨床不良反應。此外，2組患者3年內(nèi)每年生存情況比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；聯(lián)合組無進展生存時間長于單一組，提示奧沙利鉑對患者生存狀況的改善優(yōu)于順鉑。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胰腺癌的臨床效果更理想，對患者免疫細胞水平的影響更為積極，值得臨床推廣應用。